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Annexe à l'Arrêté Ministériel n° 2003-165 du 3 mars 2003 fixant les conditions de mise sur le marché des médicaments à usage humain

  • N° journal 7590
  • Date de publication 14/03/2003
  • Qualité 99.05%
  • N° de page 467
Conditions de mise sur le marché des médicaments à usage humain


ANNEXE I

Liste des colorants autorisés dans les médicaments en application
de l’article premier du présent arrêté




ANNEXE II

Normes et protocoles applicables aux essais analytiques, toxicologiques et pharmacologiques ainsi qu'à la documentation clinique auxquels sont soumis les médicaments ou produits mentionnés à l’article 5 de la loi n° 1.254 du 12 juillet 2002 sur le médicament à usage humain en application de l’article 27 du présent arrêté.


Introduction

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché mentionnée à l’article 12 de la loi n° 1.254 du 12 juillet 2002 sur le médicament à usage humain sont présentés en quatre parties, conformément aux prescriptions de la présente annexe.

Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Sont notamment fournis tous les renseignements pertinents sur chaque essai pharmaco-toxicologique ou clinique incomplet ou interrompu relatif au médicament.

En outre, afin de pouvoir évaluer le rapport bénéfice-risque de manière continue, après autorisation de mise sur le marché, toute donnée modifiant le contenu du dossier, toute nouvelle information qui ne se trouve pas dans le dossier original et tous les rapports de pharmacovigilance sont transmis à l’autorité compétente visée à l’article premier de l’ordonnance souveraine n° 15.712 du 3 mars 2003 relative à la mise sur le marché des médicaments à usage humain.

La présente annexe contient des paragraphes à caractère général dont les dispositions s'appliquent à toutes les catégories de médicaments, auxquels s'ajoutent des paragraphes définissant les dispositions spéciales supplémentaires pour les médicaments radiopharmaceutiques ou les médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes, les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains.


PREMIERE PARTIE

Résumé du dossier

La demande d'autorisation de mise sur le marché doit comporter :

A - Renseignements d'ordre administratif

Ces renseignements sont présentés conformément aux dispositions des articles 2, 3 et 6 du présent arrêté.

B - Résumé des caractéristiques du produit/notice/étiquetage

Le résumé des caractéristiques du produit est composé tel que mentionné à l’article 4 ou, le cas échéant, à l'article 5.

Le projet de conditionnement extérieur et de conditionnement primaire ainsi que les projets d'étiquetage et de notice sont également fournis conformément aux articles 6 et 33 à 38.

Le cas échéant, une copie des résumés des caractéristiques et des notices du produit déjà approuvés par un Etat membre de l’Union européenne est jointe.

C - Rapports d'experts

Les rapports d'experts, présentés respectivement sur la documentation chimique, pharmaceutique et biologique, la documentation pharmaco-toxicologique et la documentation clinique doivent consister en une évaluation critique de la qualité du médicament et des essais faits sur l'animal et sur l'homme. Chaque rapport doit mettre en évidence toutes les données pertinentes pour cette évaluation. Il est rédigé de manière telle que le lecteur comprenne clairement les propriétés, la qualité, les méthodes de contrôle et les spécifications proposées, la sécurité, l'efficacité, les avantages et les inconvénients du produit.

Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe au rapport d'expert : y sont joints, chaque fois que possible, des tableaux ou des graphiques. Le rapport d'expert et les résumés comprennent des références précises à l'information contenue dans la documentation de base. Chaque rapport d'expert est rédigé par une personne qualifiée et expérimentée. Il est signé et daté par l'expert : il y est joint une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles de l'expert. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur doivent être déclarés.


DEUXIEME PARTIE

Essais analytiques (chimiques, pharmaceutiques et biologiques)

Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées : les résultats des études de validation sont fournis.

La ou les procédures d'analyse doivent être détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes : le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d'analyse figurant dans la pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d'un Etat membre de l’Union européenne, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

A - Composition qualitative et quantitative des composants

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.

1. Composition qualitative

1.1. Par composition qualitative de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description :

- du ou des principes actifs ;

- du ou des constituants de l'excipient, quelle que soit la nature et quelle que soit la quantité mise en œuvre y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsionnants, correcteurs de goûts, aromatisants, etc. ;

- des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être ingérés ou, en général, administrés au malade tels que capsules ou gélules, enveloppes de capsules rectales, etc.

Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le conditionnement primaire et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.

1.2. Dans une trousse radiopharmaceutique, dont le marquage radioactif se fait après livraison par le fabricant, le principe actif s'entend comme la partie de la formulation qui est destinée à porter ou à être liée avec le radionucléide. Des renseignements relatifs à l'origine du radionucléide sont donnés. De plus, tout composant indispensable au marquage est décrit.

Pour un générateur, les radionucléides père et fils sont à considérer comme des principes actifs.

2. Par termes usuels destinés à désigner les composants des médicaments, il faut entendre, sans préjudice des dispositions de l'article 4 c) du présent arrêté :

- pour les produits figurant à la pharmacopée européenne ou à la pharmacopée française ou, à défaut, à l'une des pharmacopées d'un Etat membre de l’Union européenne, la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée ;

- pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) qui peut être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, la dénomination scientifique exacte : les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles ;

- pour les matières colorantes, la désignation par le numéro “E” qui leur est affecté dans l’annexe I du présent arrêté fixant la liste des colorants autorisés dans les médicaments à usage humain.

3. Composition quantitative

3.1. Pour donner la composition quantitative de tous les principes actifs du médicament, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser, pour chaque principe actif, la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.

Les unités d'activité biologique sont à utiliser pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation Mondiale de la Santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu'il n'a pas été défini d'unité internationale, les unités d'activité biologique doivent être exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance.

Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de masse est indiquée.

Ces indications sont complétées :

- pour les préparations injectables, par la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique de chaque principe actif contenu dans le conditionnement primaire compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution ;

- pour les médicaments devant être administrés par gouttes, par la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique de chaque principe actif contenu dans le nombre de gouttes correspondant à un millilitre ou un gramme de préparation ;

- pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être administrés selon des mesures, par la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique de chaque principe actif par mesure.

3.2. Les principes actifs à l'état de composés ou de dérivés sont désignés quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.

3.3. Pour les médicaments contenant un principe actif qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché pour la première fois dans l'un des Etats membres de l’Union européenne, la composition quantitative d'un principe actif qui est un sel ou un hydrate doit être systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule.
Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les Etats membres de l’Union européenne sera exprimée de la même manière pour ce même principe actif.

3.4. Pour les produits allergènes, la composition quantitative est exprimée en unités d'activité biologique, sauf pour les produits allergènes bien définis dont la concentration peut être exprimée en masse par unité de volume.

3.5. L'obligation d'exprimer le contenu en principe(s) actif(s) en fonction de la masse des fractions actives, selon le point 3.3. ci-dessus, peut ne pas être applicable aux médicaments radiopharmaceutiques.

Pour les radionucléides, la radioactivité est exprimée en becquerels à une date donnée si nécessaire à une heure donnée, avec l'indication du fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué.

4. Développement galénique

4.1. Le choix de la composition, des constituants et du conditionnement primaire, de même que la fonction des excipients dans le produit fini doivent être expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués.

4.2. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les puretés chimiques et radiochimiques ainsi que leur relation avec la biodistribution doivent être fournies.

B - Description du mode de préparation

1. La description du mode de préparation est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre.

A cet effet, elle comporte au minimum :

- l'évocation des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants ;

- en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini ;

- la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d'excipients pouvant toutefois être données de manière approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite ; il sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication. Tout surdosage doit être indiqué et justifié ;

- la désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication, lorsque ces essais apparaissent nécessaires au contrôle de la qualité du produit fini compte tenu des autres éléments du dossier ;

- des études expérimentales de validation du procédé de fabrication lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit ;

- pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures d'asepsie ou les procédés de stérilisation mis en œuvre.

2. Pour les trousses radiopharmaceutiques, la description du mode de préparation comprendra à la fois les renseignements complets de la fabrication de la trousse et l'indication des opérations à effectuer pour préparer extemporanément le médicament radioactif.

Pour les radionucléides, les réactions nucléaires impliquées seront explicitées.

C - Contrôle des matières premières

1. Pour l'application du présent paragraphe, il faut entendre par “matières premières” tous les composants du médicament et, si besoin est, le conditionnement primaire tels qu'ils sont visés au paragraphe A, point 1.

Dans le cas d'un principe actif fabriqué par une personne autre que le demandeur :

- lorsque ce principe actif n'est décrit ni dans la pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre de l’Union européenne ;

- ou lorsque ce principe actif est décrit dans la pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre de l’Union européenne et qu'il est produit selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les monographies d'une des pharmacopées visées et pour lesquelles les monographies ne permettent donc pas un contrôle adéquat de la qualité, le demandeur peut prendre les dispositions nécessaires pour que la description détaillée des procédés de fabrication, le contrôle de la qualité en cours de fabrication et la validation des procédés soient fournis directement aux autorités compétentes par le fabricant du principe actif, avec la mention

“Documentation confidentielle”.

Dans ce cas, le fabricant de matières premières doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d'assurer sa propre responsabilité relative au médicament. Le fabricant de matières premières doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d'un lot à l'autre et à ne pas procéder à une modification du procédé de fabrication ou des spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à l'appui d'une telle modification sont fournis aux autorités compétentes.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation comprennent les résultats des essais qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les constituants mis en œuvre, y compris les analyses des lots, notamment pour les principes actifs. Les renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.

1.1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées.

Les monographies de la pharmacopée européenne s'imposent pour tous les produits y figurant.

Pour les autres produits, les monographies de la pharmacopée française s'imposent lorsque les fabrications sont exécutées sur le territoire monégasque. A défaut de monographie dans la pharmacopée européenne ou française, il peut être fait référence à la pharmacopée d'un autre Etat membre de l’Union européenne. Dans ce cas, une copie de la monographie est jointe, accompagnée, le cas échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.

La conformité des composants aux prescriptions de la pharmacopée européenne ou, à défaut, à celles de la pharmacopée française ou d'un autre Etat membre de l’Union européenne est suffisante pour la description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant. Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée concernée.

Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans la pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée de l'un des Etats membres a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite.

Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences en vigueur sur le territoire de l’autorité compétente.

Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut apporter la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.

Au cas où une spécification d'une monographie de la pharmacopée européenne ou, à défaut, d'une monographie de la pharmacopée française ou de celle d'un autre Etat membre de l’Union européenne ne suffit pas pour garantir la qualité du produit, l’autorité compétente peut exiger du demandeur des spécifications plus appropriées.

L’autorité compétente informe les autorités responsables de la pharmacopée concernée. Le demandeur fournit aux autorités de cette pharmacopée les renseignements relatifs à l'insuffisance de la monographie en question et les spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.

Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée française, ni dans celles d'un autre Etat membre de l’Union européenne, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée : dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie, accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyses contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.

1.2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée.

Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes :

a) la dénomination de la substance, répondant aux exigences du paragraphe A, point 2., sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques ;

b) la définition de la substance libellée sous une forme similaire à celle utilisée par la pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire s'il y a lieu ; celle-ci doit être alors accompagnée d'une description appropriée de la méthode de synthèse. En ce qui concerne les produits ne pouvant être définis que par leur mode de préparation, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser un produit constant quant à sa composition et à ses effets ;

c) les méthodes d'identification peuvent être décrites sous forme de l'ensemble des techniques mises en oeuvre lors de la production de la substance et sous forme de contrôles devant être pratiqués en routine ;

d) les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de la composition du médicament faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques ;

e) en ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale, animale ou humaine, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique ou biologique des principaux constituants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de constituants d'activité analogue pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage ;

f) lorsque des matériaux d'origine animale ou humaine sont utilisés, les mesures destinées à garantir l'absence d'agents potentiellement pathogènes doivent être décrites ;

g) pour les radionucléides, la nature du radionucléide, l'identité de l'isotope, les impuretés probables, l'entraîneur, l'usage et l'activité spécifique doivent être indiqués ;

h) les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si nécessaire, le délai maximal de conservation après lequel la matière première doit être recontrôlée.

1.3. Caractères physico-chimiques susceptibles de modifier la biodisponibilité.

Les informations ci-après concernant les principes actifs inscrits ou non dans les pharmacopées, sont fournies en tant qu'éléments de la description générale des principes actifs lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité du médicament :

- forme cristalline et coefficients de solubilité ;

- taille des particules, le cas échéant après pulvérisation ;

- état d'hydratation ;

- coefficient de partage huile/eau ;

- les valeurs pK/pH.

Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution.

2. Les dispositions du présent point s'appliquent aux médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains.

Pour l'application du présent point, il faut entendre par “matières premières”, outre les composants du médicament et, si besoin est, le conditionnement primaire tels qu'ils sont visés au paragraphe A, point 1., les matières de départ telles que des micro-organismes, des tissus d'origine animale ou végétale, des cellules ou des liquides biologiques d'origine humaine ou animale, ou des constructions cellulaires issues de la biotechnologie. L'origine et l'historique des matières premières doivent être décrits et documentés.

La description des matières premières doit couvrir la stratégie de production, les procédés de purification/inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fini.

2.1. Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.

2.2. Les systèmes cellulaires d'origine, les banques cellulaires, les mélanges de sérum ou de plasma et, chaque fois que justifié, toute autre matière de départ dont ils sont dérivés sont testés vis-à-vis d'agents étrangers adventices.

Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du procédé de production assure leur élimination et/ou leur inactivation. Les résultats des études de validation doivent être fournis.

2.3. Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de banque de cellules établies : pour les sérums, des mélanges définis de matière première sont utilisés.

Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être mises en évidence sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée : si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation doivent également être démontrées au niveau de la production.

2.4. Pour les produits allergènes, les spécifications et les méthodes de contrôle des matières de départ sont décrites de la façon la plus détaillée possible. La description comprend les renseignements sur la collecte, le prétraitement et la conservation.

2.5. Pour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, l'origine et les critères et procédures de collecte, de transport et la conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés.

Des mélanges définis de matières de départ doivent être utilisés.

3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les matières premières comprennent le matériel cible de l'irradiation.

D - Contrôles sur les produits intermédiaires de la fabrication

1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché comportent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles qui peuvent être effectués sur les produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de la constance des caractéristiques technologiques et de la régularité de la fabrication.

Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une méthode analytique de contrôle du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des principes actifs (ou des constituants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les principes actifs).

Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le produit est essentiellement défini par son procédé de préparation.

2. Pour les médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, les procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé (normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices pour tous les contrôles en cours de fabrication qui ne sont pas spécifiés dans la pharmacopée européenne, ou à défaut dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre de l’Union européenne.

Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'efficacité du procédé d'inactivation ou de détoxification est vérifiée au cours de chaque cycle de production, à moins que cette vérification implique un essai pour lequel la disponibilité d'animaux sensibles est restreinte. Dans ce cas, l'essai est réalisé jusqu'à ce que la constance de la production et la corrélation avec des procédés appropriés de contrôle en cours de fabrication aient été établies ; cet essai peut être ensuite compensé par des procédés de contrôle appropriés en cours de fabrication.

3. Les produits allergènes modifiés ou absorbés sont caractérisés qualitativement et quantitativement à un stade intermédiaire, mais le plus tard possible dans le procédé de fabrication.

E - Contrôles du produit fini

1. Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même masse initiale et ayant été soumis à une seule série d'opérations de fabrication ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.

La demande d'autorisation de mise sur le marché énumère les essais qui sont pratiqués en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les spécifications à la libération doivent être indiquées.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché comprennent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles effectués sur le produit fini en vue de la libération.

Les dispositions des monographies de la pharmacopée européenne ou, à défaut, de la pharmacopée française ou de celle d'un autre Etat membre de l’Union européenne sont applicables aux produits et formes pharmaceutiques qui y sont définis.

Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, qui ne sont pas précisés dans la pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre de l’Union européenne les procédures et critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé (normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices.

Si des méthodes de contrôle et des limites autres que celles mentionnées dans les monographies de la pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre de l’Union européenne sont mises en œuvre, il faut démontrer que le produit fini satisferait aux exigences de qualité de cette pharmacopée pour la forme pharmaceutique concernée s'il était testé conformément à ces monographies.

1.1. Caractères généraux du produit fini.

Certains contrôles des caractéristiques générales d'un produit figurent obligatoirement parmi les essais sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur la détermination des masses moyennes et les écarts maximaux, sur les essais pharmacotechniques, physiques ou microbiologiques, sur les caractères organoleptiques et sur les caractères physiques tels que densité, pH, indice de réfraction, etc. Pour chacun de ces caractères, des normes et limites de tolérance doivent être, dans chaque cas particulier, définies par le demandeur.

Les conditions de l'essai ainsi que, le cas échéant, l'appareillage et le matériel employés et les normes sont décrits avec précision, s'ils ne figurent pas à la pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée française ou à celle d'un autre Etat membre de l’Union européenne ; il en est de même dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables.

En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération, de la vitesse de dissolution du ou des principes actifs : ces études sont effectuées également en cas d'administration par une autre voie, si l’autorité compétente l'estime nécessaire.

1.2. Identification et dosage des principes actifs.

L'identification et le dosage du ou des principes actifs seront réalisés soit sur un échantillon moyen représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément.

Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur de principe actif ne peuvent dépasser +/- 5 p. 100 dans le produit fini, au moment de la fabrication.

Sur la base des essais de stabilité, le fabricant doit proposer et justifier les limites maximales de tolérance en teneur de principe actif dans le produit fini, valables jusqu'à la fin de la période de validité proposée.

Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de principes actifs, nombreux ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'un ou plusieurs principes actifs ne soient pas dosés dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication : cette dérogation ne peut être étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée doit être alors complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité aux spécifications du médicament commercialisé.

Un essai d'activité biologique in vivo ou in vitro est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le procédé de fabrication.

Lorsque les indications fournies au paragraphe B font apparaître un surdosage important en principe actif pour la fabrication du médicament, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique, de l'altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation.

1.3. Identification et dosage des constituants de l'excipient.

Pour autant que cela soit nécessaire, les constituants de l'excipient font, au minimum, l'objet d'une identification.

La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier qu'ils figurent sur la liste annexée au présent arrêté.

Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur les agents conservateurs et d'un essai limite supérieur tout autre constituant de l'excipient susceptible d'avoir une action défavorable sur les fonctions organiques : l'excipient fait obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur s'il est susceptible d'avoir une action sur la biodisponibilité d'une substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d'autres essais appropriés.

1.4. Essais d'innocuité.

Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le marché, des essais d'innocuité, tels que des essais de stérilité, d'endotoxine bactérienne, de pyrogénicité et de tolérance locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit.

2. Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains qui ne sont pas précisés dans la pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la pharmacopée française ou dans celle d'un autre Etat membre de l’Union européenne, les procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé (normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices.

3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, la pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique sont décrites. Les limites de tolérance de la radioactivité indiquée sur l'étiquette ne peuvent pas excéder 10 p. 100.

Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais sur les radionucléides parents et descendants sont exigés.
Pour les éluats des générateurs, les résultats d'essais sur les radionucléides parents et sur les autres composants du générateur sont fournis.

Pour les trousses, les spécifications du produit fini comprennent des essais de performances des produits après radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté radiochimique et radionucléique du composé radiomarqué sont inclus.
Tout matériel essentiel pour le radiomarquage est identifié et testé.

F - Contrôle de stabilité

1. Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de conservation.

Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes d'identification et de contrôle.

Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de validité proposée dans des conditions de conservation normales ou, le cas échéant, des conditions particulières de conservation et les spécifications du produit fini à la fin de la durée de conservation dans ces mêmes conditions de conservation.

Le taux maximum acceptable en produits de dégradation à la fin de la durée de conservation doit être indiqué.

Une étude sur l'interaction du produit et du conditionnement primaire est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations injectables ou d'aérosols pour l'usage interne.

2. Lorsqu'il n'est pas possible, pour les médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, de réaliser l'essai de stabilité sur le produit fini, des essais indicatifs de la stabilité peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible, dans le procédé de fabrication. En outre, il faut évaluer la stabilité du produit fini à l'aide d'autres essais.

3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, l'information sur la stabilité doit être fournie pour les générateurs, les trousses et les produits radiomarqués. La stabilité des médicaments radiopharmaceutiques dans des flacons multidoses au cours de leur utilisation doit être documentée.


TROISIEME PARTIE

Essais toxicologiques et pharmacologiques

I - Introduction

1. Les essais de sécurité doivent être exécutés en conformité avec les dispositions relatives aux Bonnes Pratiques de Laboratoire mentionnées à l'article 27 du présent arrêté.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché sont présentés conformément aux prescriptions suivantes :

Les essais toxicologiques et pharmacologiques doivent mettre en évidence :

a) la toxicité potentielle du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en fonction de l'état pathologique considéré ;

b) ses propriétés pharmacologiques dans les conditions d'utilisation chez l'homme. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats.

En outre, il est nécessaire d'éclairer les cliniciens sur la possibilité d'utiliser le produit en thérapeutique.

2. Dans le cas où un médicament est destiné à l'usage topique, la résorption doit être étudiée en tenant également compte de l'application éventuelle du produit sur une peau présentant des lésions et de la résorption éventuelle à travers d'autres surfaces.
Les essais de toxicité par administration réitérée par voie générale, les essais de toxicité foetale et le contrôle de la fonction de reproduction peuvent ne pas être effectués uniquement s'il est prouvé que la résorption dans ces conditions est négligeable.

Cependant, si, lors de l'expérimentation clinique, la résorption est démontrée, il faut pratiquer les essais de toxicité sur l'animal, y compris, le cas échéant, les essais de toxicité foetale.

Dans tous les cas, les essais de tolérance locale après application répétée doivent être réalisés avec un soin particulier et comporter des contrôles histologiques : les recherches sur la possibilité de sensibilisation doivent être envisagées et le potentiel cancérogène est recherché dans les cas prévus au paragraphe II-E de la présente partie.

3. Pour les médicaments biologiques tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, il peut s'avérer nécessaire d'adapter les dispositions de la présente partie à chaque produit ; le programme d'essais réalisé doit dès lors être justifié par le demandeur.

Lors de l'établissement du programme d'essais, une attention particulière doit être portée aux points suivants :

- les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de manière à tenir compte d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence ;

- l'étude de la fonction de reproduction, de la toxicité embryo-foetale et périnatale, du potentiel mutagène et cancérogène doit être envisagée. Lorsque des composants autres que le(s) principe(s) actif(s) sont mis en cause, la validation de leur élimination peut remplacer les études.

4. L'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments radiopharmaceutiques doit tenir compte des dispositions pour les médicaments en général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des tissus et organes aux radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera calculée conformément à un système défini et internationalement reconnu pour une voie d'administration donnée. Il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation.

5. Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être étudiées.

6. Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours du stockage, l'étude des propriétés toxicologiques des produits de dégradation doit être envisagée.


II - Réalisation des essais

A – Toxicité

1. Toxicité par administration unique.

Un essai de toxicité aiguë est une étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la substance ou des substances actives contenues dans le médicament ou produit dans les proportions et l'état physico-chimique dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même.

L'essai de toxicité aiguë doit être effectué sur au moins deux espèces de mammifères de souche connue, sauf lorsque l'utilisation d'une seule espèce peut être justifiée. Normalement, au moins deux voies d'administration doivent être utilisées, l'une identique ou similaire à celle prévue pour l'usage chez l'homme et l'autre garantissant une exposition systémique à la substance.

Cette étude doit porter sur les signes observés, incluant les phénomènes locaux. La durée d'observation des animaux expérimentaux est déterminée par l'expérimentateur comme étant suffisante pour mettre en évidence des détériorations ou la guérison des tissus ou des organes. Cette durée est généralement de quatorze jours, mais ne peut être inférieure à sept jours.
Toutefois elle ne doit pas exposer les animaux à des souffrances prolongées. Les animaux qui meurent au cours de la période d'observation doivent être soumis à une autopsie, ainsi que tous les animaux survivants à la fin de la période d'observation.

Un examen histopathologique doit être envisagé pour tous les organes révélant des modifications macroscopiques à l'autopsie. Un maximum d'informations doit être obtenu à partir des animaux utilisés dans l'étude.

Les essais de toxicité par administration unique doivent mettre en évidence les signes de toxicité aiguë et déterminer les conditions de la mort autant que possible. Une évaluation quantitative de la dose létale approximative doit être effectuée chez les espèces appropriées et des informations sur le rapport dose-effet doivent être obtenues.

Ces études peuvent donner une indication des effets probables d'un surdosage aigu chez l'homme et peuvent être utiles pour la conception des études de toxicité par administration répétée chez les espèces animales appropriées.

Dans le cas d'une association de substances actives, l'étude doit être effectuée de manière à vérifier s'il y a ou non augmentation de la toxicité ou apparition d'effets toxiques nouveaux.

2. Toxicité par administration réitérée (toxicité “subaiguë” et toxicité “chronique”).

Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les modifications physiologiques et anatomo-pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l'association des substances actives et d'établir les conditions de l'apparition de ces modifications en fonction de la posologie.

D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux épreuves, l'une, à court terme, d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre, à long terme, dont la durée dépend des conditions d'utilisation en clinique. Cette dernière épreuve a pour but de déterminer de façon expérimentale les limites d'innocuité du produit examiné. Sa durée habituelle est de trois à six mois.

Pour les médicaments devant être administrés à dose unique chez l'homme, un seul essai d'une durée de deux à quatre semaines sera réalisé.

Si toutefois, compte tenu de la durée prévisible d'emploi chez l'homme, l'expérimentateur responsable juge nécessaire d'adopter des durées d'expérimentation différentes (par excès ou par défaut) de celles indiquées ci-dessus, il est tenu d'en fournir une justification adéquate.

L'expérimentateur doit en outre fournir la justification des doses choisies.

Les essais par administration réitérée devront être effectués sur deux espèces de mammifères dont l'une ne sera pas un rongeur, et le choix de la ou des voies d'administration doit tenir compte de celles prévues pour l'emploi thérapeutique et des possibilités de résorption. Le mode et le rythme des administrations doivent être clairement indiqués.

La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître les effets nocifs. Des doses plus faibles doivent permettre de déterminer la marge de tolérance du produit chez l'animal.

Les conditions expérimentales et les contrôles mis en œuvre doivent tenir compte de l'importance du problème envisagé et permettre l'estimation des limites de confiance, chaque fois que cela est possible, et tout au moins, en ce qui concerne les petits rongeurs.

L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de la croissance, des examens de laboratoire (hématologie, biochimie...) et des épreuves fonctionnelles, particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus d'autopsie accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent.
Le type et l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances scientifiques.

Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente annexe, les essais de toxicité chronique à long terme peuvent, après justification par l'expérimentateur, être simplifiés d'une manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen des toxicités aiguë et subaiguë a révélé des phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux.

B - Examen de la fonction de reproduction

Si les résultats des autres essais effectués laissent apparaître des éléments de nature à faire soupçonner des effets néfastes pour la descendance ou des altérations dans la fécondité mâle ou femelle, la fonction de reproduction devra être contrôlée de manière adéquate.

C - Toxicité embryofoetale et toxicité périnatale

Cette étude consiste à examiner les phénomènes toxiques, notamment tératogènes, qu'il est possible d'observer dans le produit de la conception lorsque le médicament examiné est administré à la femelle au cours de la gestation.

Bien que ces essais n'aient jusqu'à présent qu'une valeur prévisionnelle limitée en ce qui concerne la transposition des résultats à l'espèce humaine, ils permettent de recueillir des informations importantes lorsque les résultats montrent des phénomènes tels que résorptions, anomalies, etc.

La non-réalisation de ces essais soit pour les médicaments qui, d'habitude, ne sont pas employés par les femmes susceptibles d'avoir des enfants, soit pour d'autres cas, devra être justifiée.

En règle générale, des essais de toxicité embryofoetale seront effectués sur deux espèces, dont l'une ne sera pas un rongeur. Les études péri et postnatales seront effectuées sur au moins une espèce. Lorsqu'il est établi que le métabolisme d'un médicament dans une espèce donnée est semblable à celui de l'homme, il est opportun d'inclure cette espèce dans l'étude. Il est également souhaitable qu'une des espèces utilisées soit identique à une de celles utilisées pour l'étude de toxicité par administration réitérée.

Les modalités de l'essai (nombre d'animaux, doses, moment de l'administration et critères d'évaluation des résultats) seront déterminées en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et du niveau statistique que les résultats doivent atteindre.

D - Potentiel mutagène

L'étude du pouvoir mutagène a pour objet de révéler les modifications occasionnées par une substance au matériel génétique d'individus ou de cellules ayant pour effet de rendre la descendance différente de l'ascendance, de façon permanente et héréditaire. Cette étude est exigée pour toute nouvelle substance.

Le nombre, les types et les critères d'évaluation des résultats sont déterminés compte tenu de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier.

E - Potentiel cancérogène

Des essais, de nature à révéler des effets cancérogènes, sont exigés :

a) pour les produits qui présentent une analogie chimique étroite avec des composés reconnus cancérogènes ou cocancérogènes ;

b) pour les produits qui, lors de l'étude toxicologique à long terme, ont provoqué des manifestations suspectes ;

c) pour les produits ayant donné des résultats suspects aux tests de pouvoir mutagène ou à d'autres tests courts de cancérogenèse.

De tels essais peuvent également être demandés pour les substances entrant dans la composition des spécialités pharmaceutiques susceptibles d'être régulièrement administrées au cours d'une période prolongée de la vie.

Les modalités de l'essai sont déterminées compte tenu de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier.

F - Pharmacodynamie

On entend par pharmacodynamie l'étude des modifications provoquées par le médicament dans les fonctions des organismes, que celles-ci soient normales ou expérimentalement modifiées.

Cette étude doit être effectuée suivant deux principes distincts.

D'une part, cette étude doit décrire de manière adéquate les effets qui sont à la base des indications thérapeutiques préconisées, en exprimant les résultats sous forme quantitative (courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en comparaison avec un produit dont l'activité est bien connue. Si un produit est présenté comme ayant un effet thérapeutique supérieur, la différence doit être statistiquement significative.

D'autre part, l'expérimentateur doit fournir les caractéristiques pharmacologiques générales du produit en visant spécialement la possibilité d'effets secondaires. En général, il convient d'explorer les principales fonctions, aussi bien de la vie végétative que de la vie de relation, et cette exploration doit être d'autant plus approfondie que les doses pouvant susciter ces effets secondaires se rapprochent de celles produisant l'effet principal pour lequel le produit est proposé.

Les techniques expérimentales doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Les données expérimentales sont présentées de façon explicite et, pour certains types d'essais, leur signification statistique fournie.

Sauf justification appropriée, l'éventuelle modification quantitative des effets par administration réitérée doit être également étudiée.

Les associations médicamenteuses étudiées sont choisies en fonction de prémisses pharmacologiques ou de l'effet thérapeutique des médicaments considérés.

Dans le premier cas, l'étude pharmacodynamique doit démonter les interactions qui rendent l'association utile en thérapeutique.

Dans le second cas, où la justification scientifique de l'association médicamenteuse est recherchée en clinique, l'importance des effets secondaires doit être étudiée sur l'animal chez lequel, si possible, les effets attendus de l'association sont mis en évidence.

Si une association comporte une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l'objet, au préalable, d'une étude approfondie.

G - Pharmacocinétique

On entend par pharmacocinétique l'étude du sort que le produit subit dans l'organisme. La pharmacocinétique comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion.

L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou biologiques, ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du produit.

Les informations concernant la distribution et l'élimination (c'est-à-dire métabolisme et excrétion) sont nécessaires dans tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour déterminer la posologie.

Pour les produits ayant des effets pharmacodynamiques, l'examen pharmacocinétique est nécessaire.

Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente annexe, les recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas être exigées si les essais toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient.

H - Tolérance locale

Le but des essais de tolérance locale est de déterminer si les médicaments utilisés en thérapeutique (principes actifs et excipients) sont tolérés aux sites du corps humain qui peuvent être mis en contact avec ces médicaments par suite de leur administration. La méthodologie d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques de l'administration et les effets purement physico-chimiques, toxicologiques ou pharmacodynamiques du produit par rapport à ses effets toxico-pharmacologiques.


QUATRIEME PARTIE

Documentation clinique

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché mentionnée à l’article 12 de la loi n° 1.254 du 12 juillet 2002 sur le médicament à usage humain sont donnés conformément aux prescriptions suivantes.

On entend par essai clinique tout essai systématique d'un médicament chez l'homme, qu'il s'agisse de volontaires malades ou sains, afin d'en mettre en évidence ou d'en vérifier les effets, d'identifier tout effet indésirable et d'en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion pour en établir l'efficacité et la sécurité d'emploi.

La demande d'autorisation de mise sur le marché est appréciée sur la base des essais cliniques, y compris des essais de pharmacologie clinique, portant sur l'efficacité et l'innocuité dans les conditions normales d'emploi du produit en question, compte tenu de ses indications thérapeutiques chez l'homme. Les bénéfices thérapeutiques doivent prévaloir sur les risques potentiels.

A - Exigences générales

Les renseignements cliniques à fournir en vertu de l'article 9 du présent arrêté doivent permettre de déterminer si le médicament répond aux critères de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché. C'est pourquoi les résultats de tous les essais effectués, aussi bien favorables que défavorables, doivent être communiqués.

Les essais cliniques doivent toujours se fonder sur le dernier état des connaissances scientifiques et être précédés d'essais pharmacologiques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal conformément aux dispositions de la troisième partie de la présente annexe.

L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions des études pharmacologiques et toxicologiques. Par conséquent, le promoteur doit lui fournir au minimum la brochure pour l'investigateur comportant toutes les informations pertinentes connues avant le début d'un essai clinique : les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les animaux et les résultats d'essais menés chez l'homme antérieurement, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de l'essai proposé ; sur demande, les rapports pharmacologique et toxicologique complets doivent être fournis. Pour les essais conduits à Monaco, les dispositions prises en application de la loi n° 1.265 du 23 décembre 2002 relative à la protection des personnes dans la recherche biomédicale définissent les informations communiquées à l'investigateur préalablement à l'essai clinique.

Pour les médicaments contenant des produits biologiques ou dont la fabrication fait appel à de tels produits, tous les moyens disponibles doivent être mis en œuvre afin d'assurer l'absence de transmission d'agents infectieux avant le commencement de l'essai. Pour les essais conduits à Monaco et/ou en France, il est indispensable de disposer de données concernant la garantie des sources de tissus et de liquides corporels d'origine humaine ou animale, l'identification des étapes du procédé de fabrication-extraction-purification de nature à éliminer-inactiver les virus et les agents de contamination non conventionnels et la mise en oeuvre d'études de validation prouvant l'efficacité desdites étapes. Ces données sont à considérer au regard des connaissances scientifiques du moment et sont obligatoirement à actualiser en fonction de l'évolution des connaissances scientifiques.

B - Conduite des essais

1. Bonnes Pratiques Cliniques.

1.1. Toutes les phases des essais cliniques, y compris les essais de biodisponibilité et de bioéquivalence, doivent être planifiées, mises en oeuvre et faire l'objet de rapports conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques mentionnées à l'article 27 du présent arrêté.

1.2. Tous les essais cliniques doivent être réalisés conformément aux principes éthiques prévus par la version en vigueur de la déclaration d'Helsinki de l’Association Médicale Mondiale adoptée en 1964 et successivement amendée. Le consentement éclairé doit être donné librement par chaque sujet participant à un essai clinique et consigné.

Le protocole de l'essai clinique (y compris sa conception du point de vue statistique), les techniques mises en œuvre et la documentation sont soumis pour avis au Comité consultatif d'éthique pour la protection des personnes dans la recherche biomédicale. Les essais ne peuvent commencer avant que ce comité n'ait émis son avis.

Pour les essais ou la partie des essais réalisés à Monaco, la loi n° 1.265 du 23 décembre 2002 relative à la protection des personnes dans la recherche biomédicale et les textes réglementaires pris pour son application définissent les conditions de protection des personnes qui se prêtent à ces essais cliniques.

1.3. Dans le cadre d'un essai clinique, il est nécessaire de formaliser a priori et par écrit l'organisation, la conduite, le recueil des données, les documents, les procédures de vérification et l'exploitation des résultats.

1.4. Dans le cas des médicaments radiopharmaceutiques, les essais cliniques sont placés sous la responsabilité d'un médecin autorisé à utiliser des radionucléides à des fins médicales.

2. Archivage.

Le demandeur prend les mesures nécessaires à l'archivage de la documentation de l'ensemble des essais conduits sur le médicament. La conservation des documents pour chaque essai chez l'investigateur, le promoteur et toutes les parties intervenant dans l'essai doit être conforme aux Bonnes Pratiques Cliniques mentionnées à l'article 27 du présent arrêté.

Tout changement de propriété des données doit être documenté.

Conformément aux dispositions des textes législatifs et réglementaires en vigueur, le promoteur, l'investigateur et tout autre intervenant de l'essai doivent mettre à disposition des autorités compétentes, dans les conditions prévues par ces textes, si requis, toutes les données concernant l'essai clinique et les médicaments destinés à cet essai.

C - Présentation des résultats

1. Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif et comprendre :

- le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré ainsi que les renseignements relatifs au médicament étudié. Pour les essais ou les parties des essais réalisés à Monaco et/ou en France, sera indiquée dans le rapport la date d'enregistrement de l'essai par l’autorité compétente et/ou la Direction de l’Action Sanitaire et Sociale et sera joint l'avis du Comité consultatif d’éthique pour la protection des personnes dans la recherche biomédicale ;

- le(s) certificat(s) d'audit s'il(s) est (sont) disponible(s) ;

- la liste des investigateurs mentionnant les nom, adresse, fonctions, titres, activités hospitalières de chacun d'eux et le lieu où l'essai a été réalisé ;

- le rapport final, signé par l'investigateur et, en cas d'essai multicentrique, par tous les investigateurs, ou à défaut, par l'investigateur coordonnateur. Ce rapport comprend les tableaux de données individuelles des personnes se prêtant à l'essai, dans le respect des règles de confidentialité prévues à l'article 30 du présent arrêté.

2. Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux autorités compétentes. Cependant, en accord avec les autorités compétentes, le demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande.

3. Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai, en indiquant :

a) le nombre des personnes traitées, avec répartition par sexe ;

b) la sélection et la composition par âge des groupes de traitement ;

c) le nombre de personnes traitées ayant interrompu prématurément les essais ainsi que les motifs de cette interruption ;

d) lorsque des essais comparatifs ont été effectués dans les conditions mentionnées ci-dessus, si le groupe témoin :

- n'a été soumis à aucune thérapeutique ;
- a reçu un placebo ;
- a reçu un médicament de référence ;
- a reçu un traitement autre que médicamenteux ;

e) la fréquence des effets indésirables constatés ;

f) des précisions sur les personnes présentant des susceptibilités particulières (personnes âgées, enfants, femmes enceintes ou en période d'activité génitale) ou dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération ;

g) des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats exprimés en fonction de ces paramètres ;

h) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la méthodologie des essais et la variabilité.

4. L'investigateur doit, dans ses conclusions de l'essai, se prononcer sur l'innocuité dans les conditions normales d'emploi et de la tolérance, l'efficacité du produit avec toutes précisions utiles sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques du surdosage.
Dans son rapport sur un essai multicentrique, l'investigateur coordonnateur doit, dans ses conclusions, se prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués.

5. En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur :

a) les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage ;

b) les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés simultanément ;

c) les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais ;

d) les décès qui ont lieu pendant l'essai ou la période de suivi.

6. Les renseignements concernant une nouvelle association médicamenteuse doivent être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier l'association par rapport à l'innocuité et à l'efficacité.

7. L'absence totale ou partielle de données doit être justifiée. Dans le cas où des effets imprévus apparaissent au cours des essais cliniques, de nouveaux essais non cliniques, toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisés et analysés en conséquence.

Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements doivent être fournis sur les éventuelles modifications de la pharmacologie après des administrations répétées et sur la détermination de la posologie pour une administration prolongée.

D - Pharmacologie clinique

1. Pharmacodynamie.

L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée, et comprend notamment :

- la relation dose-effet et son évolution avec le temps ;
- la justification de la posologie et des conditions d'administration ;
- le mode d'action, si possible.

Les actions pharmacodynamiques non corrélées à l'efficacité doivent être décrites.

La démonstration d'un effet pharmacodynamique chez l'homme ne suffit pas à elle seule à justifier des conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique.

2. Pharmacocinétique.

Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites :

- absorption (vitesse et intensité) ;
- distribution ;
- métabolisme ;
- excrétion.

Il faut décrire les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les implications des données cinétiques sur la posologie, notamment pour les patients à risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales utilisées pour les études précliniques.

3. Interactions.

Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe effectués pour mettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action pharmacologique.

S'il existe des interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques entre la substance et d'autres médicaments ou des substances comme l'alcool, la caféine, le tabac ou la nicotine, susceptibles d'être pris simultanément, ou si de telles interactions sont vraisemblables, elles doivent être décrites et discutées, en particulier sous l'angle de la pertinence clinique et des interactions médicamenteuses figurant dans le résumé des caractéristiques du produit, établi conformément à l'article 4 du présent arrêté.

E - Biodisponibilité-bioéquivalence

L'évaluation de la biodisponibilité doit être entreprise dans tous les cas où elle s'impose, par exemple lorsque la dose thérapeutique est proche de la dose toxique ou que les essais précédents ont fait apparaître des anomalies pouvant être en relation avec des propriétés pharmacocinétiques, par exemple une absorption variable.

En outre, l'évaluation de la biodisponibilité sera entreprise :

- si cela s'avère nécessaire pour démontrer la bioéquivalence pour les spécialités mentionnées au c) de l'article 10 du présent arrêté ;

- pour démontrer la bioéquivalence pour les spécialités génériques définies au 5° de l’article 5 de la loi n° 1.254 du 12 juillet 2002 sur le médicament à usage humain, sauf exonération dans les cas prévus par le deuxième alinéa de l’article 55 du présent arrêté.

F - Efficacité et sécurité

1. D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais comparatifs et, si possible, randomisés ; toute autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe témoin peut varier selon les cas : ce choix peut être influencé par des considérations d'ordre éthique. Ainsi, il peut parfois être plus intéressant de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celui d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue, plutôt qu'à l'effet d'un placebo.

Dans la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est d'appréciation subjective, il faut prendre des mesures pour éviter les biais, notamment des méthodes de randomisation et de double insu.

2. Le protocole de l'essai doit comporter la description détaillée des méthodes statistiques mises en œuvre, le nombre de personnes qui se prêtent à l'essai et les raisons de leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de signification utilisé et la description de l'unité de calcul statistique. Les mesures prises pour éviter les biais, notamment les méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours à un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté.

3. Des déclarations cliniques sur l'efficacité et sur l'innocuité d'un médicament dans les conditions normales d'emploi, qui ne sont pas étayées scientifiquement, ne peuvent être acceptées comme preuves valables.

4. La valeur des renseignements concernant l'efficacité et l'innocuité d'un médicament dans les conditions normales d'emploi est fortement rehaussée si ces renseignements émanent de plusieurs investigateurs compétents et indépendants.

5. Pour les vaccins et sérums, l'état immunologique et l'âge de la population participant à l'essai et l'épidémiologie locale sont d'une importance capitale ; ils doivent être suivis durant l'essai et décrits en détail.

Pour les vaccins vivants atténués, les essais cliniques doivent être conçus de manière à mettre en évidence une transmission potentielle de l'agent immunisant de personnes vaccinées à des personnes non vaccinées. Si la transmission est possible, la stabilité génotypique et phénotypique de l'agent immunisant doit être étudiée.

Pour les vaccins et les produits allergènes, le suivi comprend des tests immunologiques appropriés et le cas échéant des titrages d'anticorps.

6. La pertinence des différents essais pour évaluer la sécurité et la validité des méthodes d'évaluation doit être discutée dans le rapport d'expert.

7. Les événements indésirables, y compris les résultats anormaux d'analyse de biologie médicale, doivent être présentés séparément pour chaque sujet et seront discutés, notamment, d’une part, de manière globale et, d’autre part, en fonction de la nature, de la gravité et de la causalité des effets.

8. Une évaluation critique de la sécurité relative tenant compte des effets indésirables doit être effectuée à propos :

- de l'affection traitée ;
- des autres approches thérapeutiques ;
- des caractéristiques particulières des sous-groupe de patients ;
- des données précliniques de toxicologie et de pharmacologie.

9. Des recommandations doivent être faites quant aux conditions d'utilisation dans le but de diminuer l'incidence des effets indésirables.

G - Expérience après mise sur le marché

1. Si le médicament est déjà autorisé dans d'autres pays, les informations sur les effets indésirables du médicament en question et de médicaments contenant le ou les mêmes principes actifs doivent être fournies, si possible avec les chiffres de vente dans ces pays. Des informations provenant d'études à l'échelle mondiale relatives à l'innocuité du médicament sont également fournies.

Dans ce contexte, un effet indésirable d'un médicament est une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique, ou résultant d'un mésusage du médicament.

2. Dans le cas de vaccins déjà autorisés dans d'autres pays, des informations sur le suivi de sujets vaccinés sont fournies lorsque celles-ci sont disponibles afin que soit évaluée la prévalence de l'affection en question, en comparaison avec un groupe de personnes non vaccinées.

3. Pour les produits allergènes, la réaction en période d'exposition accrue à l'antigène doit être décrite.


ANNEXE III

BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE

(BPL)

SOMMAIRE

PRÉAMBULE

GLOSSAIRE

PRINCIPES RELATIFS AUX BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE

INTRODUCTION

1. Organisation et personnel de l'installation d'essai

1.1. Responsabilités de la direction de l'installation d'essai

1.2. Responsabilités du directeur de l'étude

1.3. Responsabilités du responsable principal des essais

1.4. Responsabilités du personnel de l'étude

2. Programme d'assurance de la qualité

2.1. Généralités

2.2. Responsabilités du personnel chargé de l'assurance de la qualité

3. Installations

3.1. Généralités

3.2. Installations relatives au système d'essai

3.3. Installations de manutention des éléments d'essai et de référence

3.4. Salles d'archives

3.5. Evacuation des déchets

4. Appareils, matériels et réactifs

5. Systèmes d'essai

5.1. Physiques et chimiques

5.2. Biologiques

6. Éléments d'essai et de référence

6.1. Réception, manutention, échantillonnage et stockage

6.2. Caractérisation

7. Modes opératoires normalisés

8. Réalisation de l'étude

8.1. Plan de l'étude

8.2. Contenu du plan de l'étude

8.3. Réalisation de l'étude

9. Établissement du rapport sur les résultats de l'étude

9.1. Généralités

9.2. Contenu du rapport final

10. Stockage et conservation des enregistrements et des matériels

11. Application aux études réalisées par des organismes prestataires de service


PRÉAMBULE

Les Bonnes Pratiques de Laboratoire ont pour but de garantir la qualité et l'intégrité des résultats obtenus lors des essais non cliniques. A cet égard, les essais de sécurité doivent être exécutés en conformité avec les dispositions relatives à ces Bonnes Pratiques de Laboratoire.

Les dispositions du présent guide sont applicables aux essais non cliniques sur les médicaments à usage humain, les insecticides et les acaricides. Dans l'ensemble du texte présenté ci-après, les termes “élément d'essai” couvriront, par convention, les médicaments et produits désignés ci-dessus.

Les pharmaciens inspecteurs sont chargés de contrôler la conformité aux Bonnes Pratiques de Laboratoire des essais non cliniques des éléments d'essai et des installations où ils sont réalisés.

Après l'inspection d'une installation d'essai et sans préjudice des suites tant administratives que pénales susceptibles d'y être données, un certificat d'évaluation de la conformité aux Bonnes Pratiques de Laboratoire est établi. Il indique la date d'inspection et le statut de conformité de l'installation.

Les trois catégories d'observations suivantes sont utilisées pour rendre compte du statut de conformité aux Bonnes Pratiques de Laboratoire par les installations :

A = l'installation d'essai est considérée comme étant en conformité avec les principes des Bonnes Pratiques de Laboratoire ;

B = la conformité de l'installation d'essai est partielle, les déviations mineures observées ne remettant pas en cause la fiabilité des études effectuées ;

C = l'inspection révèle une absence de conformité aux principes des Bonnes Pratiques de Laboratoire de l'installation d'essai.

Le contrôle réalisé par les inspecteurs ne permet pas l'attribution à l'installation d'essai d'un label de qualité valable pour les études ultérieures.

Ce guide énonce les principes des Bonnes Pratiques de Laboratoire.


GLOSSAIRE

1. Termes relatifs à l'organisation d'une installation d'essai

1.1. L'installation d'essai comprend les personnes, les locaux et les équipements qui sont nécessaires à la réalisation de l'étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement. Pour les études multisites, réalisées sur plusieurs sites, l'installation d'essai comprend le site où se trouve le directeur de l'étude et tous les autres sites d'essai, qui peuvent être considérés individuellement ou collectivement comme des installations d'essai.

1.2. Le site d'essai comprend le ou les emplacements sur lesquels une ou des phases d'une étude donnée sont réalisées.

1.3. La direction de l'installation d'essai comprend la ou les personnes investies de l'autorité et de la responsabilité officielle de l'organisation et du fonctionnement de l'installation d'essai, conformément aux présents principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire.

1.4. La direction du site d'essai comprend la ou les personnes (si l’on en a désigné) chargées d'assurer que la ou les phases de l'étude, dont elles sont responsables, se déroulent conformément aux présents principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire.

1.5. Le directeur de l'étude est la personne responsable de la conduite générale de l'étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement.

1.6. Le responsable principal des essais est la personne qui, dans le cas d'une étude multisites, exerce, au nom du directeur de l'étude, des responsabilités bien définies pour les phases de l'étude qui lui sont déléguées. Le directeur de l'étude ne peut déléguer au ou aux responsables principaux des essais sa responsabilité de la conduite générale de l'étude, s'agissant notamment d'approuver le plan de l'étude, avec ses amendements, et le rapport final, et de veiller au respect de tous les principes pertinents de Bonnes Pratiques de Laboratoire.

1.7. L'assurance de la qualité est un large concept qui couvre tout ce qui doit, individuellement ou collectivement, influencer la qualité ; c'est l'ensemble des activités préétablies et systématiques mises en oeuvre pour permettre le déroulement de l'étude en conformité avec les principes des Bonnes Pratiques de Laboratoire ; le personnel correspondant, qui est indépendant de la conduite de l'étude, vise à donner à la direction de l'installation d'essai l'assurance que les présents principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire sont bien respectés.

1.8. Les modes opératoires normalisés (ou procédures opératoires standardisées) sont des modes opératoires étayés par des documents qui décrivent la façon de réaliser certains essais ou travaux courants de l'installation d'essai dont le détail ne figure normalement pas dans les plans d'étude ou dans les lignes directrices pour les essais.

1.9. Le donneur d'ordre est la personne morale qui commande, parraine ou soumet une étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement.

1.10. Le plan chronologique des études est la liste des études comportant notamment, pour chacune d'entre elles, le numéro de l'étude, le numéro de code du produit étudié, le système d'essai, le calendrier de l'étude et le nom du directeur de l'étude ; c'est un schéma directeur devant aider à l'évaluation de la charge de travail et au suivi des études réalisées dans une installation d'essai.

2. Termes relatifs à l'étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement

2.1. Une étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement, appelée simplement " étude " ci-après, consiste en une expérience, ou en un ensemble d'expériences, au cours desquelles on examine un élément d'essai au laboratoire ou dans l'environnement, en vue d'obtenir sur ses propriétés et/ou sur sa sécurité des données destinées à être soumises aux autorités réglementaires compétentes.

2.2. Une étude à court terme est une étude de courte durée réalisée avec des techniques courantes, largement utilisées.

2.3. Le plan de l'étude est un document qui définit les objectifs de l'étude et les dispositifs expérimentaux nécessaires à son déroulement, avec tout amendement éventuel.

2.4. Un amendement au plan de l'étude est une modification apportée délibérément à ce plan après la date du début de l'étude.

2.5. Une déviation du plan de l'étude est un écart non délibéré à ce plan, survenant après la date du début de l'étude.

2.6. Les lignes directrices pour les essais décrivent les méthodes d'essai selon les normes établies par les autorités compétentes.

2.7. Le système d'essai désigne tout système biologique, chimique ou physique, ou toute combinaison de ceux-ci, qui est utilisé dans une étude.

2.8. Les données brutes représentent l'ensemble des enregistrements originaux sur support papier ou électronique de l'installation d'essai, ou des copies authentifiées de ceux-ci, qui résultent des observations et des activités d'une installation d'essai (qui peuvent être communes à plusieurs études telles que les données d'environnement des études), qui sont nécessaires pour la reconstruction et l'évaluation d'une étude ; les données brutes peuvent aussi comporter, par exemple, des photographies, des copies sur microfilm ou sur microfiche, des données sur support informatique, des relevés d'observations sur cassette, des enregistrements automatiques de données ou tout autre moyen de conservation de données réputé capable d'assurer un stockage des informations en toute sécurité pour une certaine durée, comme indiqué au chapitre 10 de ce document.

2.9. Un spécimen désigne tout matériel prélevé dans un système d'essai pour examen, analyse ou stockage.

2.10. L'enregistrement est un document écrit par une personne, un document produit par un appareil (bandes magnétiques, disques, négatifs photographiques, etc.), un document imprimé provenant d'un appareil (impressions sur papier, tracés, etc.). Les enregistrements doivent être authentifiés et datés.

2.11. La date du commencement des expériences est la date à laquelle les premières données particulières à l'étude sont obtenues.

2.12. La date de la fin des expériences est la dernière date à laquelle des données provenant de l'étude sont obtenues.

2.13. La date du début de l'étude est la date à laquelle le directeur de l'étude signe le plan de l'étude.

2.14. La date de la fin de l'étude est la date à laquelle le directeur de l'étude signe le rapport final.

3. Termes relatifs à l'élément d'essai

3.1. Un élément d'essai est une substance qui fait l'objet d'une étude.

3.2. Un élément de référence (“élément de contrôle”) représente toute substance utilisée en vue de fournir une base de comparaison avec l'élément d'essai.

3.3. Un lot représente une quantité déterminée d'une matière première, d'un article de conditionnement ou d'un produit fabriqué en une opération ou en une série d'opérations telle qu'elle puisse être considérée comme homogène.

3.4. Le véhicule représente tout agent dont on se sert comme milieu porteur pour mélanger, disperser ou solubiliser l'élément d'essai ou de référence en vue de faciliter son administration ou son application au système d'essai.


PRINCIPES RELATIFS AUX BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE

INTRODUCTION

Les Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL) forment un système de garantie de qualité portant sur le mode d'organisation des études de sécurité non cliniques ayant trait à la santé et à l'environnement et sur les conditions dans lesquelles ces études sont planifiées, réalisées, contrôlées, enregistrées, rapportées, archivées et diffusées.

1. Note : le terme “responsabilité” est utilisé dans le présent texte dans le sens d'une répartition des tâches à accomplir entre les différents acteurs intervenant dans une étude. Il ne permet aucunement de préjuger des responsabilités juridiques ou administratives susceptibles de découler de l'exécution défectueuse ou de la non-exécution de ces tâches, ni d'exonérer le donneur d'ordre, le demandeur d'autorisation de mise sur le marché (AMM) ou l'installation d'essai de ses responsabilités.

1.1. Responsabilités de la direction de l'installation d'essai

1.1.1. La direction de toute installation d'essai doit veiller au respect des présents principes relatifs aux Bonnes Pratiques de Laboratoire dans l'installation.

1.1.2. Elle doit à tout le moins :

a) s'assurer de l’existence d'une déclaration qui désigne la ou les personnes exerçant, dans une installation d'essai, les responsabilités de gestion telles qu'elles sont définies par les présents principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire ;

b) veiller à ce que l'on dispose d'un personnel qualifié, en nombre suffisant et d'installations, d'équipements, d'appareils et de matériels appropriés pour que l'étude se déroule en temps voulu et de façon adéquate ;

c) veiller à la tenue d'un dossier des qualifications, de la formation, de l’expérience et de la description des tâches de toutes les personnes de niveau professionnel et technique ;

d) veiller à ce que le personnel comprenne clairement les tâches qu'il doit remplir et, lorsqu'il y a lieu, le former à ces tâches ;

e) veiller à ce que des modes opératoires normalisés pertinents et techniquement valides soient définis, approuvés et suivis, et approuver tout mode opératoire normalisé nouveau ou révisé ;

f) veiller à ce qu'existe un programme sur l'assurance de la qualité et à ce que du personnel lui soit spécifiquement affecté, et vérifier que la responsabilité de l'assurance de la qualité est assumée conformément aux présents principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire ;

g) veiller au maintien d'un fichier chronologique de tous les modes opératoires normalisés ;

h) vérifier que pour chaque étude une personne possédant les qualifications, la formation et l'expérience requises soit désignée en qualité de directeur de l'étude par la direction, avant le début de l'étude. Le remplacement du directeur de l'étude doit se faire conformément à des procédures établies et doit être étayé par des documents ;

i) vérifier, dans le cas d'une étude multisites, qu'un responsable principal des essais possédant la formation, les qualifications et l'expérience requises est désigné, s'il y a lieu, pour superviser la ou les phases de l'étude qui lui sont déléguées. Le remplacement d'un responsable principal des essais doit se faire conformément à des procédures établies et doit être étayé par des documents ;

j) veiller à ce que le directeur de l'étude approuve le plan de l'étude en toute connaissance de cause ;

k) vérifier que le directeur de l'étude a mis le plan de l'étude approuvé à la disposition du personnel chargé de l'assurance de la qualité ;

l) veiller à ce qu'une personne soit désignée comme responsable de la gestion des archives ;

m) veiller au maintien d'un plan chronologique des études (schéma directeur) ;

n) veiller à ce que les fournitures reçues par l'installation d'essai remplissent les conditions nécessaires à leur utilisation dans une étude ;

o) vérifier, dans le cas d'une étude multisites, qu'il existe un système transparent de communication entre le directeur de l'étude, le ou les responsables principaux des essais, les responsables du ou des programmes d'assurance de la qualité et le personnel de l'étude ;

p) vérifier que les éléments d'essai et les éléments de référence sont correctement caractérisés ;

q) instaurer des procédures garantissant que les systèmes informatisés conviennent à l'objectif recherché et qu'ils sont validés, utilisés et entretenus conformément aux présents principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire.

1.1.3. Lorsqu'une ou plusieurs phases d'une étude se déroulent sur un site d'essai, la direction du site (si l’on en a désigné une) doit assumer les responsabilités décrites précédemment, à l'exception de celles qui figurent aux alinéas 1.1.2. h), j), k) et o).

1.2. Responsabilités du directeur de l'étude

1.2.1. Le directeur de l'étude est seul en charge du contrôle de l'étude et est responsable de la conduite générale de l'étude et de l'établissement du rapport final.

1.2.2. Le directeur de l'étude est notamment investi des responsabilités suivantes, dont la liste n'est pas limitative, il doit :

a) approuver, par une signature datée, le plan de l'étude et tout amendement qui lui serait apporté et s'assurer de la diffusion de celui-ci aux personnes concernées ;

b) veiller à ce que le personnel chargé de l'assurance de la qualité dispose en temps utile d'une copie du plan de l'étude et de tout amendement éventuel, et communiquer de façon efficace avec le personnel chargé de l'assurance de la qualité en fonction des besoins du déroulement de l'étude ;

c) s'assurer que le personnel qui réalise l'étude dispose bien des plans de l'étude, avec leurs amendements et les modes opératoires normalisés ;

d) vérifier que le plan de l'étude, et le rapport final dans le cas d'une étude multisites, décrit et définit le rôle de chaque responsable principal des essais et de chaque site ou installation d'essai intervenant dans le déroulement de l'étude ;

e) veiller au respect des procédures décrites dans le plan de l'étude, évaluer et répertorier l'incidence de toute déviation du plan sur la qualité et l'intégrité de l'étude et prendre des mesures correctives appropriées, le cas échéant, constater les déviations par rapport aux modes opératoires normalisés au cours de la réalisation de l'étude ;

f) veiller à ce que toutes les données obtenues soient entièrement enregistrées et soient étayées par tous les documents utiles ;
g) vérifier que les systèmes informatisés utilisés dans l'étude ont été validés ;

h) signer et dater le rapport final, attestant qu'il accepte la responsabilité de la validité des données et préciser dans quelle mesure l'étude respecte les présents principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire ;

i) veiller à ce que le plan de l'étude, le rapport final, les données brutes et les pièces justificatives soient transférés aux archives après achèvement (conclusion comprise) de l'étude.

1.3. Responsabilités du responsable principal des essais

Le responsable principal des essais doit s'assurer que les phases de l'étude qui lui sont déléguées se déroulent conformément aux principes applicables des Bonnes Pratiques de Laboratoire.

1.4. Responsabilités du personnel de l'étude

1.4.1. Tout le personnel participant à la réalisation de l'étude doit bien connaître les principes et l'application des parties des Bonnes Pratiques de Laboratoire relatives à sa participation à l'étude.

1.4.2. Le personnel de l'étude a accès au plan de l'étude et aux modes opératoires normalisés qui s'appliquent à sa participation à l'étude. Il lui incombe de respecter les instructions données dans ces documents. Toute déviation par rapport à ces instructions doit être étayée par des documents et signalée directement au directeur de l'étude ou, le cas échéant, au ou aux responsables principaux des essais.

1.4.3. Il incombe à tout le personnel de l'étude d'enregistrer les données brutes de manière rapide et précise, conformément aux présents principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire, et d'assumer la responsabilité de la qualité de ces données.

1.4.4. Le personnel de l'étude doit prendre les précautions d'hygiène nécessaires pour réduire au minimum le risque auquel il est exposé et pour assurer l'intégrité de l'étude. Il doit avertir les personnes compétentes de tout état de santé ou affection dont il a connaissance et qui peut influer sur l'étude, de façon que les membres du personnel concernés puissent être exclus des opérations où leur intervention pourrait nuire à l'étude.

2. Programme d'assurance de la qualité

2.1. Généralités

2.1.1. L'installation d'essai doit avoir un programme d'assurance de la qualité faisant appel à tout document utile qui permette de vérifier que les études sont réalisées conformément aux présents principes relatifs aux Bonnes Pratiques de Laboratoire.

2.1.2. Le programme d'assurance de la qualité doit être confié à une ou à des personnes, désignées par la direction, directement responsables devant celle-ci et qui ont l'expérience des méthodes d'essai.

2.1.3. Ces personnes ne doivent pas participer à la réalisation de l'étude soumise à vérification.

2.2. Responsabilités du personnel chargé de l'assurance de la qualité

2.2.1. Le personnel chargé de l'assurance de la qualité est responsable des tâches suivantes, dont la liste n'est pas limitative :

a) conserver des copies de tous les plans d'étude et modes opératoires normalisés approuvés qui sont utilisés dans l'installation d'essai et avoir accès à un exemplaire à jour du plan chronologique des études (schéma directeur) ;

b) vérifier que le plan de l'étude contient les informations nécessaires au respect des présents principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire. Cette vérification doit être étayée par des documents ;

c) procéder à des audits pour établir si toutes les études se déroulent conformément aux présents principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire. Des audits doivent également établir si des plans d'étude et des modes opératoires normalisés ont été mis à la disposition du personnel d'étude et sont respectés ; ces audits peuvent être de trois types, comme le précisent les modes opératoires normalisés du programme d'assurance de la qualité :

- audits portant sur l'étude ;
- audits portant sur l'installation ;
- audits portant sur le procédé.

Les comptes rendus de ces audits doivent être conservés ;

d) examiner les rapports finals afin de confirmer que les méthodes, les modes opératoires et les observations sont fidèlement et entièrement décrits et que les résultats indiqués reflètent avec exactitude les données brutes des études ;

e) rendre compte promptement par écrit de tout résultat d'audit à la direction et au directeur de l'étude, ainsi qu'au ou aux responsables principaux des essais et aux directions respectives, le cas échéant ;

f) rédiger et signer une attestation qui sera insérée dans le rapport final et qui précisera la nature des audits et les dates auxquelles ils ont eu lieu, la phase ou segment d'étude concerné ainsi que les dates auxquelles les résultats des audits ont été portés à l'attention de la direction et du directeur de l'étude ainsi qu'au ou aux responsables principaux des essais, le cas échéant. Cette attestation servira, en outre, à confirmer que le rapport final reflète les données brutes.

3. Installations

3.1. Généralités

3.1.1. Par ses dimensions, sa construction et sa localisation, l'installation d'essai doit répondre aux exigences de l'étude et permettre de réduire au minimum les perturbations qui pourraient altérer la validité de l'étude.

3.1.2. L'agencement de l'installation d'essai doit permettre une séparation suffisante des différentes activités de manière à assurer une exécution correcte de chaque étude.

3.2. Installations relatives au système d'essai

3.2.1. L'installation d'essai doit comporter un nombre suffisant de salles ou de locaux pour assurer la séparation des systèmes d'essai et l'isolement de projets déterminés utilisant des substances ou des organismes connus pour être, ou suspectés d'être, biologiquement dangereux.

3.2.2. L'installation d'essai doit disposer de salles ou de locaux appropriés pour le diagnostic, le traitement et le contrôle des maladies, afin de faire en sorte que les systèmes d'essai ne subissent pas un degré inacceptable de détérioration. Ces installations doivent permettre d'isoler effectivement des autres systèmes d'essai ceux atteints ou soupçonnés d'être atteints de maladie contagieuse.

3.2.3. L'installation d'essai doit disposer de salles ou d'aires de stockage en suffisance pour les fournitures et pour les équipements. Les salles ou aires de stockage doivent être séparées des locaux accueillant les systèmes d'essai et doivent être suffisamment protégées contre l'infestation, la contamination ou la détérioration. Il faut assurer la conservation des denrées périssables.

3.3. Installations de manutention des éléments d'essai et de référence

3.3.1. Pour empêcher une contamination ou des mélanges, il doit y avoir des salles ou aires de stockage distinctes pour la réception et le stockage des éléments d'essai et de référence et pour le mélange des éléments d'essai et de référence avec un véhicule.

3.3.2. Les salles ou aires de stockage des éléments d'essai et, s'il y a lieu, des éléments de référence, doivent être séparées des salles ou locaux abritant les systèmes d'essai ; elles doivent permettre le maintien de l'identité, de la concentration, de la pureté et de la stabilité et assurer un stockage sûr des substances dangereuses.

3.4. Salles d'archives

3.4.1. Il faut prévoir des salles d'archives pour le stockage et la consultation en toute sécurité des plans d'étude, des données brutes, des rapports finals, des échantillons, des éléments d'essai et de référence et des spécimens. La conception technique et les conditions de l'archivage doivent protéger le contenu contre toute détérioration indue.

3.5. Evacuation des déchets

3.5.1. La manutention et l'évacuation des déchets doivent s'effectuer de manière à ne pas mettre en péril l'intégrité des études. Il faut pour cela disposer d'installations appropriées de collecte, de stockage et d'évacuation ainsi que de méthodes définies en procédures de décontamination et de transport et tenir des registres relatifs aux activités qui précèdent.

4. Appareils, matériels et réactifs

4.1. Les appareils, notamment les systèmes informatisés validés, utilisés pour l'obtention, le stockage et la consultation des données et pour la régulation des facteurs d'environnement qui interviennent dans l'étude doivent occuper un emplacement correct, être de conception appropriée et avoir une capacité suffisante.

4.2. Les appareils utilisés dans une étude doivent être périodiquement vérifiés, nettoyés, entretenus et étalonnés conformément aux modes opératoires normalisés. Un relevé de ces opérations et des éventuelles pannes et réparations doit être tenu.
L'étalonnage doit pouvoir, s'il y a lieu, être raccordé aux étalons de métrologie nationaux ou internationaux.

4.3. Le matériel défectueux doit être retiré ou au moins clairement étiqueté en tant que tel.

4.4. Les appareils et les matériels utilisés dans les études ne doivent pas interférer de façon préjudiciable avec les systèmes d'essai.

4.5. Il faut étiqueter, dès lors qu'ils ne le sont pas a priori, les produits chimiques, réactifs et solutions et en mentionner la nature (avec la concentration, le cas échéant), la date de péremption et les instructions particulières pour le stockage, telles que les conditions de température, de lumière ou d'humidité, si nécessaire. Il faut disposer d'informations sur l'origine, la date de préparation et la stabilité. La date de péremption peut être prorogée sur la base d'une évaluation ou d'une analyse étayée par des documents.

5. Systèmes d'essai

5.1. Physiques et chimiques

5.1.1. Les appareils utilisés pour l'obtention de données physiques et chimiques doivent occuper un emplacement correct, être de conception appropriée et avoir une capacité suffisante.

5.1.2. L'intégrité des systèmes d'essai physiques et chimiques doit être vérifiée.

5.2. Biologiques

5.2.1. Il faut créer et maintenir des conditions convenables pour le stockage, le logement, la manipulation et l'entretien des systèmes d'essai biologiques, afin de s'assurer de la qualité des données.

5.2.2. Les systèmes d'essai animaux et végétaux récemment reçus doivent être isolés jusqu'à ce que l'on ait évalué leur état sanitaire. Si l'on observe une mortalité ou une morbidité anormale, le lot considéré ne doit pas être utilisé dans les études et, lorsqu'il y a lieu, sera détruit dans le respect des règles en vigueur. Au commencement de la phase expérimentale d'une étude, les systèmes d'essai doivent être exempts de toute maladie ou symptôme qui pourrait interférer avec l'objectif ou le déroulement de l'étude. Des sujets d'essai qui tombent malades ou sont blessés au cours d'une étude doivent être isolés et soignés, si besoin est, pour préserver l'intégrité de l'étude. Le diagnostic et le traitement de toute maladie qui se déclare avant ou pendant une étude doivent être enregistrés.

5.2.3. Il faut tenir des registres mentionnant notamment l'origine, la date d'arrivée et l'état à l'arrivée des systèmes d'essai ; ces registres doivent indiquer le nombre de systèmes d'essai reçus utilisés, remplacés ou rejetés, largement étayés de pièces justificatives.

5.2.4. Les systèmes d'essai biologiques doivent être acclimatés à l'environnement d'essai pendant une période suffisante avant la première administration ou application de l'élément d'essai ou de référence.

5.2.5. Tous les renseignements nécessaires à une identification correcte des systèmes d'essai doivent figurer sur leurs dispositifs d'hébergement tels que cages, récipients, etc. Chaque système d'essai susceptible d'être extrait de son logement ou de son récipient pendant le déroulement de l'étude doit porter dans la mesure du possible des marques d'identification appropriées.

5.2.6. Pendant leur utilisation, les logements ou récipients des systèmes d'essai doivent être nettoyés et désinfectés à intervalles appropriés. Toute matière venant au contact d'un système d'essai ne doit pas contenir de contaminants à des concentrations qui interféreraient avec l'étude. La litière des animaux doit être changée selon les impératifs de bonnes pratiques d'élevage. L'utilisation d'agents biocides doit être explicitée.

5.2.7. Les systèmes d'essai utilisés dans des études sur le terrain doivent être disposés de façon à éviter que la dispersion de produits épandus et l'utilisation antérieure de pesticides ne viennent interférer avec l'étude.

6. Éléments d'essai et de référence

6.1. Réception, manutention, échantillonnage et stockage

6.1.1. Il faut tenir des registres mentionnant la caractérisation des éléments d'essai et de référence, la date de réception, la date de péremption et les quantités reçues et utilisées dans les études afin d'en assurer la traçabilité. La responsabilité de la tenue de ces registres doit être clairement établie.

6.1.2. Il faut définir des méthodes de manipulation, d'échantillonnage et de stockage qui assurent le maintien de l'homogénéité et de la stabilité dans toute la mesure du possible et évitent une contamination ou un mélange non intentionnel.

6.1.3. Les récipients de stockage doivent porter des renseignements d'identification, la date de péremption (éventuellement avec prorogation) et les instructions particulières pour le stockage.

6.2. Caractérisation

6.2.1. Tout élément d'essai et de référence doit être identifié de façon appropriée, (par exemple, par un code, par leur numéro du " Chemical Abstracts Service " (CAS), par leurs paramètres biologiques ou par leur nom).

6.2.2. Il faut connaître la nature exacte des éléments d'essai ou de référence et notamment le numéro du lot, la pureté, la composition, les concentrations ou d'autres caractéristiques qui permettent de définir de façon appropriée chaque lot.

6.2.3. Lorsque l'élément d'essai est fourni par le donneur d'ordre, il doit exister un mécanisme, défini en coopération par le donneur d'ordre et l'installation d'essai, qui permet de vérifier l'identité de l'élément d'essai soumis à l'étude.

6.2.4. Pour toutes les études, il faut connaître la stabilité des éléments d'essai et de référence dans les conditions de stockage et d'essai.

6.2.5. Si l'élément d'essai est administré ou appliqué dans un véhicule, il faut déterminer l'homogénéité, la concentration et la stabilité de l'élément d'essai dans ce véhicule. Pour les éléments d'essai utilisés dans les études sur le terrain (mélanges en récipient, par exemple), ces informations peuvent être obtenues grâce à des expériences distinctes en laboratoire.

6.2.6. Un échantillon de chaque lot de l'élément d'essai sera conservé à des fins d'analyse pour toutes les études, à l'exception des études à court terme.

7. Modes opératoires normalisés

7.1. Une installation d'essai doit posséder des modes opératoires normalisés écrits, techniquement validés et approuvés par la direction. Ces modes opératoires, qui doivent assurer la qualité et l'intégrité des données obtenues au cours de l'étude, sont évolutifs. Les révisions des modes opératoires normalisés doivent être approuvées par la direction de l'installation d'essai.

7.2. Chaque section ou zone distincte de l'installation d'essai doit avoir un accès immédiat aux modes opératoires normalisés correspondant aux travaux qui s'y effectuent. Des ouvrages, articles, méthodes d'analyse et manuels publiés peuvent servir de compléments à des modes opératoires normalisés.

7.3. Les déviations par rapport aux modes opératoires normalisés relatifs à l'étude doivent être étayées par des documents et reconnues comme applicables par le directeur de l'étude, ainsi que par le ou les responsables principaux des essais, le cas échéant.

7.4. Des modes opératoires normalisés doivent être disponibles pour les catégories suivantes de travaux, réalisés dans l'installation d'essai, dont la liste n'est pas limitative ; les tâches précises mentionnées sous chaque rubrique ci-après doivent être considérées comme des exemples.

7.4.1. Eléments d'essai et de référence, mélanges : réception, identification, étiquetage, manutention et utilisation, échantillonnage, stockage.

7.4.2. Appareils, matériels et réactifs :

a) appareils et matériels : utilisation, entretien, vérification, nettoyage et étalonnage ;

b) systèmes informatisés : validation, exploitation, entretien, sécurité, maîtrise des modifications et sauvegarde ;

c) réactifs et solutions : préparation et étiquetage.

7.4.3. Enregistrement des données, établissement des rapports, stockage et consultation des données : tenue des registres, codage des études, collecte des données, établissement des rapports, systèmes d'indexation, exploitation des données, y compris l'emploi de systèmes informatisés.

7.4.4. Système d'essai (lorsqu'il y a lieu) :

a) préparation du local et conditions d'ambiance (alimentation, environnement...) pour le système d'essai ;

b) méthodes de réception, de transfert, de mise en place correcte, de caractérisation, d'identification et d'entretien du système d'essai ;

c) préparation du système d'essai, observations et examens avant, pendant et à la fin de l'étude ;

d) manipulation des individus appartenant au système d'essai qui sont trouvés mourants ou morts au cours de l'étude ;

e) collecte, identification et manipulation de spécimens, y compris l'autopsie et l'histopathologie ;

f) méthodes d'élimination des déchets ;

g) installation et disposition de systèmes d'essai sur des parcelles expérimentales.

7.4.5. Procédures d'assurance de la qualité : interventions du personnel chargé de l'assurance de la qualité en matière de planification, programmation, réalisation, éléments documentaires d'explication et élaboration des rapports d'audits portant sur les études, l'installation et les procédés.

8. Réalisation de l'étude

8.1. Plan de l'étude

8.1.1. Pour chaque étude, il convient d'établir un plan écrit avant le début des travaux qui sera diffusé auprès du personnel concerné. Le plan de l'étude doit être approuvé par le directeur de l'étude qui le date et le signe. Sa conformité aux Bonnes Pratiques de Laboratoire doit être vérifiée par le personnel d'assurance de la qualité comme indiqué à la section 2.2.1. b) ci-dessus. Ce plan doit également être approuvé par la direction de l'installation d'essai et le donneur d'ordre.

8.1.2. a) Les amendements apportés au plan de l'étude doivent être justifiés et approuvés par le directeur de l'étude qui les date et les signe, puis conservés avec le plan de l'étude ;

b) les déviations du plan de l'étude doivent être décrites, expliquées, attestées et datées en temps utile par le directeur de l'étude et par le ou les responsables principaux des essais, puis conservées avec les données brutes de l'étude.

8.1.3. Pour les études à court terme, on peut utiliser un plan général d'étude accompagné d'un complément spécifique de l'étude considérée.

8.2. Contenu du plan de l'étude

Le plan de l'étude doit comporter les renseignements suivants, dont la liste n'est pas limitative :

8.2.1. Identification de l'étude et des éléments d'essai et de référence :

a) un titre descriptif ;

b) un énoncé de la nature et de l'objet de l'étude ;

c) l'identification de l'élément d'essai, (par exemple par un code, par son numéro du “Chemical Abstracts Service” (CAS), par ses paramètres biologiques ou par son nom) ;

d) l'élément de référence à utiliser.

8.2.2. Renseignements relatifs au donneur d'ordre et à l'installation d'essai :

a) le nom et l'adresse du donneur d'ordre ;

b) le nom et l'adresse de toute installation d'essai et de tout site d'essai concernés ;

c) le nom et l'adresse du directeur de l'étude ;

d) le nom et l'adresse du ou des responsables principaux des essais et la ou les phases de l'étude déléguées par le directeur de l'étude au ou aux responsables principaux des essais ;

e) le nom et l'adresse des prestataires de service auxquels les différentes sections identifiées sont confiées.

8.2.3. Dates :

a) la date de l'approbation du plan de l'étude, c'est-à-dire de sa signature par le directeur de l'étude ; la date de l'approbation du plan de l'étude par apposition de la signature de la direction de l'installation d'essai et du donneur d'ordre ;

b) les dates proposées pour les phases importantes du déroulement de l'étude.

8.2.4. Méthodes d'essai : l'indication de toute ligne directrice particulière pour les essais.

8.2.5. Points particuliers (lorsqu'il y a lieu) :

a) la justification du choix du système d'essai ;

b) la caractérisation du système d'essai ; c'est-à-dire, l'espèce, la race ou souche, la variété, l'origine, le nombre d'individus, la gamme de poids, le sexe, l'âge et d'autres informations pertinentes ;

c) la méthode d'administration et les raisons qui ont guidé le choix de celle-ci ;

d) les doses ou les concentrations ainsi que la fréquence et la durée de l'administration ou de l'application ;

e) des renseignements détaillés sur la conception de l'expérience, qui comprennent une description de la chronologie de l'étude, de tous les matériels, méthodes et conditions, de la nature et de la fréquence des analyses, des mesures, des observations et des examens à réaliser et des méthodes statistiques à employer (le cas échéant) ;

f) s'il y a lieu, l'énoncé de la nature et des taux des substances étrangères inévitables et des contaminants présents dans l'aliment et l'eau de boisson.

8.2.6. Enregistrements et comptes rendus : la liste des enregistrements et des comptes rendus qu'il faut conserver.

8.3. Réalisation de l'étude

8.3.1. Il faut donner à chaque étude une identification qui lui soit propre. Tous les éléments relatifs à une étude doivent porter cette identification. Les spécimens de l'étude doivent être identifiés de façon à confirmer leur origine. Cette identification doit permettre la traçabilité, en tant que de besoin, du spécimen et de l'étude.

8.3.2. L'étude doit se dérouler conformément au plan de l'étude.

8.3.3. Toutes les données obtenues au cours de la réalisation d'une étude doivent être enregistrées de manière directe, rapide, précise, lisible et de façon indélébile par la personne qui relève les données. Ces relevés de données doivent être signés ou paraphés et datés (jour et heure si nécessaire).

8.3.4. Toute modification des données brutes doit être portée de façon à ne pas cacher la mention précédente ; il faut indiquer la raison du changement, qui doit être identifié par sa date et par la signature ou le paraphe de la personne qui y procède.

8.3.5. Les données obtenues directement sous forme d'entrée informatisée doivent être identifiées comme telles lors de l'introduction des données par la ou les personnes responsables de la saisie directe (date d'entrée et personne responsable). La conception du système informatisé doit toujours permettre la rétention de l'intégralité des vérifications à rebours de manière à montrer toutes les modifications apportées aux données sans cacher la mention initiale. Il doit être possible d'associer toutes les modifications apportées aux données avec les personnes y ayant procédé grâce, par exemple, à des signatures électroniques mentionnant la date et l'heure. Les raisons des modifications seront mentionnées.

9. Etablissement du rapport sur les résultats de l'étude

9.1. Généralités

9.1.1. Il faut établir un rapport final écrit pour chaque étude. Pour les études à court terme, un rapport final normalisé pourra être préparé et s'accompagner d'un complément particulier à l'étude.

9.1.2. Les responsables principaux des essais ou les scientifiques participant à l'étude doivent signer et dater leurs rapports.

9.1.3. Le rapport final doit être signé et daté par le directeur de l'étude afin d'indiquer qu'il assume la responsabilité de la validité des données. Le degré de conformité avec les présents principes de Bonnes Pratiques de Laboratoire doit être indiqué.

9.1.4. Les corrections et les additions apportées à un rapport final doivent se présenter sous la forme d'amendements. Les amendements doivent préciser clairement la raison des corrections ou des additions et doivent être signés et datés par le directeur de l'étude.

9.1.5. La remise en forme du rapport final pour se conformer aux conditions de soumission imposées par une autorité nationale réglementaire ou chargée de l'homologation ne constitue pas une correction, une addition ou un amendement à ce rapport final.

9.2. Contenu du rapport final

Le rapport final doit donner les renseignements suivants, sans se limiter à ceux-ci :

9.2.1. Identification de l'étude et des éléments d'essai et de référence :

a) un titre descriptif ;

b) l'identification de l'élément d'essai (par exemple par un code, par son numéro du " Chemical Abstracts Service " (CAS), par ses paramètres biologiques ou par son nom) ;

c) l'identification de l'élément de référence par son nom chimique ou par un code ;

d) la caractérisation de l'élément d'essai et notamment la pureté, la stabilité et l'homogénéité.

9.2.2. Renseignements relatifs au donneur d'ordre et à l'installation d'essai :

a) le nom et l'adresse du donneur d'ordre ;

b) le nom et l'adresse de chaque installation et site d'essai concernés ;

c) le nom et l'adresse du directeur de l'étude ;

d) le nom et l'adresse du ou des responsables principaux des essais et les phases de l'étude qui leur sont déléguées, le cas échéant ;

e) le nom et l'adresse des scientifiques ayant fourni des comptes rendus qui ont été pris en compte dans le rapport final.

9.2.3. Dates : les dates de début et d'achèvement de l'expérimentation.

9.2.4. Attestations :

a) une attestation de l'assurance de la qualité certifie les types d'audits réalisés et les dates auxquelles les audits ont eu lieu, y compris la ou les phases inspectées et les dates auxquelles des observations résultant de ces audits ont été communiquées à la direction et au directeur de l'étude ainsi qu'au ou aux responsables principaux des essais, le cas échéant. Cette attestation servira, en outre, à confirmer que le rapport final reflète les données brutes ;

b) par la signature du rapport, le directeur de l'étude précise dans quelle mesure l'étude respecte les principes des Bonnes Pratiques de Laboratoire (voir paragraphe 1.2.2. h)).

9.2.5. Description des matériels et des méthodes d'essai :

a) une description des méthodes et des matériels utilisés avec, notamment, la caractérisation du système d'essai (espèce, race ou souche, variété, origine, nombre, poids, sexe, âge et autre information pertinente si nécessaire) ; indication des doses, description de la voie, de la durée et de la fréquence d'administration de l'élément d'essai ou de référence ;

b) les références aux lignes directrices appliquées pour l'étude ;

c) la description de toutes les circonstances qui ont pu affecter la qualité et l'intégrité des données.

9.2.6. Résultats :

a) un résumé des résultats ;

b) toutes les informations et les données demandées par le plan de l'étude ;

c) un exposé des résultats, comprenant les calculs et les méthodes statistiques utilisés ;

d) une évaluation et une discussion des résultats et, s'il y a lieu, des conclusions.

9.2.7. Stockage : le lieu où le plan de l'étude, les échantillons des éléments d'essai et de référence, les spécimens et les données brutes ainsi que le rapport final doivent être conservés.

10. Stockage et conservation des enregistrements et des matériels

10.1. Le service des archives doit être conçu et équipé pour l'accueil et le stockage sûr :

a) du plan de l'étude, des données brutes, des échantillons des éléments d'essai et de référence, des spécimens et du rapport final de chaque étude ;

b) des rapports sur tous les audits réalisés conformément au programme d'assurance de la qualité, ainsi que des plans chronologiques des études (schémas directeurs) ;

c) des relevés des qualifications, de la formation, de l'expérience et des descriptions des tâches du personnel ;

d) des comptes rendus et des rapports relatifs à l'entretien et à l'étalonnage de l'équipement ;

e) des documents relatifs à la validation des systèmes informatisés ;

f) u dossier chronologique de tous les modes opératoires normalisés ;

g) des comptes rendus de surveillance de l'environnement.

En l'absence d'une période de conservation requise, l'élimination définitive de tout matériel d'étude doit être étayée par des documents. Lorsque des échantillons des éléments d'essai et de référence et des spécimens sont éliminés avant l'expiration de la période de conservation requise pour quelque raison que ce soit, cette élimination doit être justifiée et étayée par des documents.

Des échantillons des éléments d'essai et de référence et des spécimens ne doivent être conservés qu'aussi longtemps que la qualité de la préparation en permet l'évaluation.

10.2. Le matériel conservé dans des archives est indexé de façon à en faciliter le stockage et la consultation méthodiques.

10.3. Seul le personnel autorisé par la direction a accès aux archives. Toute entrée et sortie de matériel archivé doit être correctement consignée.

10.4. Si une installation d'essai ou un dépôt d'archives cesse ses activités et n'a pas de successeur légal, les archives doivent être remises au ou aux donneurs d'ordre de la ou des études ou à un dépôt d'archives indiqué par lui.

11. Application aux études réalisées par des organismes prestataires de service

Dans le cas des études subventionnées ou sous contrat, le donneur d'ordre doit informer le responsable de l'installation d'essai chargée de réaliser tout ou partie de l'étude que celle-ci doit être effectuée selon les Bonnes Pratiques de Laboratoire décrites dans la présente annexe ; le donneur d'ordre doit effectuer une évaluation préalable de l'installation d'essai de l'organisme prestataire de service.


ANNEXE IV

BONNES PRATIQUES CLINIQUES

(BPC)

SOMMAIRE

PRÉAMBULE

1. Définitions de termes

2. Responsabilités du promoteur

2.1. Choix de l'investigateur

2.2. Choix du moniteur

2.3. Relations promoteur – investigateur

2.3.1. Visites initiales

2.3.2. Visites périodiques

2.4. Consultation du Comité consultatif d’éthique en matière de recherche biomédicale

2.5. Responsabilités relatives aux effets indésirables

2.6. Responsabilités relatives aux produits étudiés

2.7. Archivage

2.8. Obligations réglementaires

2.9. Cas particulier : l'organisme prestataire de service

3. Responsabilités de l'investigateur

3.1. Avant le début de l'essai

3.1.1. Qualification

3.1.2. Connaissance des produits étudiés

3.1.3. Connaissance du protocole et de ses annexes

3.1.4. Disponibilité

3.1.5. Adéquation des locaux et des équipements

3.1.6. Recrutement des sujets

3.1.7. Consentement des sujets

3.1.8. Avis du Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale

3.1.9. Acceptation du contrat

3.1.10. Engagement de l'investigateur

3.1.11. Constitution de l'équipe

3.2. Pendant l'essai

3.2.1. Respect du protocole et de ses annexes

3.2.2. Recueil des données

3.2.3. Gestion des produits étudiés

3.2.4. Événements critiques

3.2.5 Disponibilité

3.3. Après l’essai

4. Aspects spécifiques certains

4.1. Essai multicentrique

4.2. Essai en cabinet médical

4.3. Essai sans objectif thérapeutique

5. Rôle du Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale

5.1. Consultation du Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale

5.2. Échanges entre Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale et investigateur

6. Contrôle de la qualité

6.1. Vérification de la qualité par l’investigateur

6.2. Vérification de la qualité par le promoteur

6.3. Vérification de la qualité par les Autorités de tutelle


PRÉAMBULE

Les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) sont définies par l'ensemble des dispositions à mettre en place pour assurer à des essais la qualité et l'authenticité de leurs données scientifiques d'une part, et le respect de l'éthique d'autre part. Elles précisent les responsabilités respectives du promoteur et de l'investigateur, et supposent la mise en place d'un ensemble de contrôles adaptés.

Les Bonnes Pratiques Cliniques s'intègrent dans le système d'assurance de la qualité du médicament, système qui recouvre les phases de développement, de production et de dispensation. Elles visent à renforcer la maîtrise de la qualité des essais cliniques réalisés sur le médicament. Elles ne visent pas à apprécier la valeur scientifique intrinsèque d'une étude.

Les principes de Bonnes Pratiques Cliniques ci-après définis sont complétés par la Note For Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95).

1. Définitions de termes

1.1. Système d'assurance de la qualité

L'assurance de la qualité est obtenue par la " mise en œuvre d'un ensemble approprié de dispositions préétablies et systématiques destinées à donner confiance en l'obtention de la qualité requise " (o).

Cet ensemble de dispositions est appelé système d'assurance de la qualité.

1.2. Contrôle de la qualité

Tout contrôle est une “vérification de la conformité à des données préétablies, suivie d'un jugement” (o).

La vérification de la conformité d'un essai clinique aux Bonnes Pratiques Cliniques est appelée contrôle de la qualité.

1.3. Promoteur

Le promoteur est un individu ou un organisme qui prend l'initiative de la réalisation d'un essai clinique.

1.4. Investigateur

L'investigateur est le responsable de la réalisation pratique de l'essai proposé par le promoteur, et de la synthèse des données recueillies sous forme d'un rapport.

1.5. Moniteur

Le moniteur est une personne choisie et mandatée par le promoteur, chargée d'assurer pour ce dernier le suivi de l'essai. Il sert de lien entre le promoteur et l'investigateur et rend compte de son activité au promoteur.

1.6. Lieu de l'expérimentation

Le lieu de l'expérimentation est un établissement de soins public ou privé, un cabinet médical, ou un centre disposant de l'équipement nécessaire à la réalisation d'essais cliniques, compatible avec les impératifs de rigueur scientifique et de sécurité.

(o) Association Française de Normalisation (AFNOR).

1.7. Prérequis

Les prérequis sont constitués par les éléments d'information dont la connaissance est jugée nécessaire préalablement à la mise en œuvre de l'essai : données analytiques et galéniques, toxicologiques, pharmacocinétiques, pharmacologiques et cliniques antérieures.

Ils peuvent être présentés sous forme d'un document de synthèse confidentiel, appelé par exemple brochure d'investigation. L'investigateur a toujours la possibilité, outre ce document, d'accéder à l'intégralité des données disponibles.

Ces éléments d'information sont actualisés au fur et à mesure de la progression des travaux.

1.8. Protocole

Document qui définit l'objectif, les conditions de réalisation et le déroulement de l'essai.

1.9. Cahier d'observation (annexe au protocole)

Document destiné à recueillir au fur et à mesure de l'essai, pour chaque sujet, les informations définies par le protocole.

Les informations peuvent être recueillies par tout moyen en garantissant l'édition et la conservation, et permettant le contrôle de qualité.

1.10. Documents de levée d'anonymat (annexe au protocole)

Pour les essais réalisés en double insu, une procédure de levée d'anonymat doit être prévue afin de connaître, dans certains cas d'urgence, la nature du traitement attribué à l'un des sujets. Les documents de levée d'anonymat sont conservés dans des enveloppes opaques scellées ou par tout autre moyen approprié permettant de préserver le secret. Ces documents doivent être restitués au promoteur en fin d'expérimentation.

1.11. Procédures opératoires (annexe au protocole)

Instructions écrites décrivant les opérations à effectuer, les précautions à prendre et les mesures à appliquer, non détaillées dans le protocole.

1.12. Dossier du malade

Un dossier spécifique (par exemple dossier hospitalier, fiche de consultation...) doit exister pour chaque sujet inclus dans l'essai. Il permet notamment, dans le respect des dispositions réglementant la consultation de ce type de document, de vérifier l’authenticité des informations figurant dans le cahier d'observation et au besoin de les compléter ou de les corriger.

1.13. Produits étudiés

II s'agit de tout produit étudié dans le cadre d'un essai. Dans les essais comparatifs, le produit pour lequel l'essai est entrepris est comparé à un ou des produits de référence ou à un placebo.

1.14. Lot

Quantité définie d'un produit, obtenue au cours d'un cycle donné de fabrication : la qualité essentielle d'un lot de fabrication est son homogénéité.

1.15. Contrat entre promoteur et investigateur

Ce contrat définit les relations entre le promoteur et l'investigateur. Il comporte :

- des dispositions générales : répartition précise des tâches entre les deux parties, durée prévue pour la réalisation de l'essai, conditions de publication des travaux et dispositions couvrant l'essai sur le plan de la responsabilité civile et de la confidentialité ;

- éventuellement des dispositions autres, notamment financières, qui sortent du cadre des Bonnes Pratiques Cliniques.

N.B. La réalisation d'un essai peut également donner lieu à la conclusion d'autres contrats entre le promoteur et l'établissement de soins, entre le promoteur et d'autres prestataires impliqués dans la mise en œuvre et le suivi de l'essai.

2. Responsabilités du promoteur

2.1. Choix de l'investigateur

Le promoteur choisit le (ou les) investigateur(s) chargé(s) de la réalisation de l'essai.

2.2. Choix du moniteur

Le promoteur choisit et mandate le (ou les) moniteur(s) chargé(s) d'assurer le suivi de l'essai.

2.3. Relations promoteur - investigateur

Elles s'effectuent par l'intermédiaire du moniteur.

2.3.1. Visites initiales

Préalablement à la mise en place de l'essai, le moniteur rend visite à l'investigateur choisi et, à cette occasion :

* s'assure :

- de la qualification de l'investigateur ;

- des moyens de l'investigateur pour mener à bien l'essai demandé en terme de disponibilité, recrutement des sujets, plateau technique et environnement ;

- de la compatibilité de l'essai proposé avec les autres projets de recherche de l'investigateur sur les mêmes types de sujets ;

* remet les prérequis à l'investigateur ;

* reçoit de l'investigateur un document décrivant l'équipe qui participera de près ou de loin à cette étude avec noms et fonctions dans l'essai ;

* communique à chaque investigateur le nom des autres investigateurs qui effectuent des essais sur le même médicament ;

* informe l'investigateur des procédures prévues en cas d'événements critiques et des possibilités de joindre en urgence la (ou les) personne(s) compétente(s) désignée(s) par le promoteur ;

* procède à la discussion détaillée du protocole et de ses annexes avant acceptation écrite par le promoteur et l'investigateur ;

* recueille toutes les normes et méthodes des examens qui seront pratiqués durant l'essai ;

* vérifie les conditions de stockage des produits étudiés ;

* vérifie l'acceptation écrite des dispositions du contrat par les deux parties ;

* s'assure de l'engagement écrit du promoteur et de l'investigateur à se conformer aux Bonnes Pratiques Cliniques en ce qui les concerne et à accepter les contrôles prévus.

2.3.2. Visites périodiques

Le moniteur maintient un contact personnel avec l'investigateur en se rendant sur place périodiquement et en réunissant si nécessaire l'équipe participant à l'essai, et s'assure de :

- l'adhérence au protocole et à ses annexes ; il cherche notamment à obtenir le maximum d'informations sur les données manquantes ;

- la conformité des données du cahier d'observation avec le dossier du malade ;

- l'utilisation des produits étudiés selon les dispositions prévues par le protocole ;

- la conservation, en accord avec la réglementation, des données brutes permettant de vérifier les informations portées sur le cahier d'observation (examens biologiques, radiographies...) ;

- l'acceptation écrite par le promoteur et l'investigateur des éventuelles modifications du protocole et de ses annexes.

2.4. Consultation du Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale

Le promoteur prend connaissance, avant de débuter l'essai, de l'avis obtenu auprès du Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale par l'investigateur.

Le promoteur et l'investigateur s'engagent à n'accepter aucune modification significative du protocole sans notification audit comité.

2.5. Responsabilités relatives aux effets indésirables

Le promoteur notifie, dans le cadre de la pharmacovigilance, les effets indésirables jugés graves dont il a connaissance dans le cadre de l’essai.

Le promoteur informe l'investigateur et déclare, dans le cadre de la pharmacovigilance, les effets graves constatés lors d'autres essais simultanés, même effectués à l'étranger.

2.6. Responsabilités relatives aux produits étudiés

Le promoteur est responsable de l'adéquation de la présentation des produits étudiés à l'usage prévu par le protocole.

Un échantillon représentatif de chacun des lots utilisés dans l'essai est conservé pour permettre tout contrôle éventuel.

Le promoteur tient une comptabilité des quantités de produits adressées pour l'essai à l'investigateur avec les numéros de lots correspondants. Il s'assure du devenir de ces produits :

- réception selon les modalités d'approvisionnement établies ;

- conservation dans les conditions prévues par le protocole ;

- utilisation exclusivement dans les limites prévues par le protocole ;

- devenir des produits non utilisés qui sont soit récupérés, soit détruits par une personne habilitée.

Lorsque le pharmacien de l'établissement de soins est associé à la mise en place de l'essai, il doit disposer d'informations suffisantes.

2.7. Archivage

Le promoteur organise le stockage dans des locaux appropriés des documents suivants : prérequis, protocole et annexes, données individuelles, documents de suivi, rapport final et analyses statistiques.

Le matériel archivé est indexé de manière à faciliter un stockage ordonné et une recherche rapide.

La durée de conservation est de dix ans après la fin de l'essai.

2.8. Obligations réglementaires

Le promoteur vérifie que les dispositions réglementaires sont respectées.

2.9. Cas particulier : l'organisme prestataire de service

Le promoteur peut déléguer tout ou partie de ses droits et devoirs à un organisme prestataire de service. Cette délégation n'exempte pas le promoteur de sa propre responsabilité.

3. Responsabilités de l’investigateur

3.1. Avant le début de l’essai

3.1.1. Qualification

L'investigateur doit avoir une qualification lui permettant d'assurer la responsabilité de l'essai. Dans le cas particulier où l'investigateur n'est pas réglementairement habilité à recruter des patients, à prescrire une thérapeutique, à dispenser des soins et à assurer une surveillance clinique, il doit recourir à la participation d'une personne habilitée.

Il est tenu compte dans la définition de l'aptitude à pratiquer des essais cliniques de la formation initiale de l'investigateur, de son expérience professionnelle, de sa participation à des essais cliniques antérieurs. Un curriculum vitae reprenant ces différents éléments est demandé par le promoteur.

3.1.2. Connaissance des produits étudiés

L'investigateur prend connaissance des prérequis et demande au promoteur toute information ou précision complémentaire qu'il juge utile.

Il vérifie par ailleurs l'adéquation des produits étudiés à l'usage prévu par le protocole (conditionnement, date de péremption) et les conditions de stockage.

3.1.3. Connaissance du protocole et de ses annexes

L'investigateur concourt à l'élaboration, avec le promoteur, du protocole et de ses annexes (cahiers d'observation, documents de levée d'anonymat...) avant de les accepter par écrit.

3.1.4. Disponibilité

La disponibilité de l'investigateur et de son équipe doit être compatible avec la réalisation de l'essai. L'investigateur s'assure notamment que l'essai proposé ne sera pas perturbé par d'autres essais éventuels.

3.1.5. Adéquation des locaux et des équipements

L'investigateur organise les structures techniques dont il dispose pour assurer, en fonction de la nature de l'essai :

- la mise en place de circuits spécifiques à l'essai (pour les sujets, les prélèvements...) ;

- la sécurité des sujets, en particulier dans les situations d'urgence ;

- le stockage des lots de produits dans un lieu bien défini, garantissant leur bonne conservation et leur inaccessibilité à des tiers ;

- l'archivage des documents pendant la durée de l'essai et après l'essai.

3.1.6. Recrutement des sujets

Préalablement à la signature du protocole, l'investigateur s'assure qu'il pourra disposer d'un recrutement de sujets suffisant pour garantir le bon déroulement de l'essai.

Lors du recrutement, l'investigateur doit être particulièrement vigilant sur l'existence d'éléments de nature à perturber l’essai, par exemple :

- impossibilité de suivi des sujets (sujet résidant à grande distance du lieu de l'essai) ;

- inaptitude de certains sujets à suivre les contraintes du protocole (barrière linguistique, intellectuelle) ;

- interférences possibles (médecins traitants, autres centres hospitaliers...).

3.1.7. Consentement des sujets

L'investigateur s'engage à recueillir le consentement des sujets. Il précise clairement le contenu de l'information donnée aux sujets et les modalités de recueil de leur consentement.

En cas d'essai sans objectif thérapeutique direct pour le sujet, le consentement est normalement recueilli par écrit.

3.1.8. Avis du Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale

L'investigateur saisit le Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale et en communique l'avis au promoteur.

3.1.9. Acceptation du contrat

Après discussion du projet de contrat avec le promoteur, l'investigateur exprime son accord par écrit.

3.1.10. Engagement de l'investigateur

L'investigateur s'engage par écrit à se conformer aux Bonnes Pratiques Cliniques en ce qui le concerne. Il accepte notamment les visites périodiques du moniteur et ce qu'elles impliquent. Il accepte également le principe d'un contrôle par les autorités de tutelle.

3.1.11. Constitution de l'équipe

Pour l'ensemble du personnel assurant la continuité des services de soins (jour, nuit, garde), l'investigateur :

- définit par écrit les rôles respectifs des différents membres de l'équipe impliquée dans l'essai en fonction de leur qualification ;

- s'assure que le personnel est informé du protocole en cours et a bien compris les fonctions qu'il doit remplir dans le cadre de l'essai ;

- prend en charge la formation nécessaire à ces fonctions ;

- désigne la (ou les) personne(s) spécifiquement chargée(s) de la gestion administrative de l'essai ;

- s'assure que les autres départements ou services impliqués dans la réalisation pratique de l'essai sont informés de la mise en œuvre de l’étude et détermine avec eux des procédures opératoires spécifiques.

3.2. Pendant l'essai

3.2.1. Respect du protocole et de ses annexes

L'investigateur s'assure que le protocole et ses annexes sont scrupuleusement suivis, notamment lorsque d'autres services sont impliqués dans l'essai. Un répertoire des procédures opératoires est conservé.

L'investigateur discute des éventuelles modifications de l'ensemble de ces documents avec le promoteur avant de les accepter par écrit. Lorsque ces modifications sont jugées significatives, l'investigateur les notifie au Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale.

3.2.2. Recueil des données

L'investigateur veille à la qualité du recueil des données dans les cahiers d'observation.

Les données obtenues au cours de l'essai sont enregistrées directement selon la chronologie prévue, de façon lisible et indélébile. Toute modification des données brutes est datée, signée et motivée. L’enregistrement original ne doit pas être masqué.

Les données entrées sur support magnétique doivent être convenablement identifiées. Leurs éventuelles modifications répondent aux procédures définies pour un support papier.

L'investigateur transmet les bordereaux éventuellement requis selon les modalités prévues par le protocole.

3.2.3. Gestion des produits étudiés

L'investigateur gère le stock de produits, éventuellement en relation avec le pharmacien de l'établissement si l’essai se déroule dans un établissement de soins.

3.2.4. Événements critiques

L'investigateur informe le plus rapidement possible le promoteur de tout événement critique survenant au cours de l'essai. Les décisions cliniques individuelles concernant les événements critiques non prévus par le protocole relèvent de la seule responsabilité de l'investigateur. Si ces événements entraînent une modification significative du protocole, cette modification est notifiée au Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale.

Toute levée d'anonymat est signalée et motivée par l'investigateur. Elle doit rester une procédure exceptionnelle.

3.2.5. Disponibilité

L'investigateur ménage le temps nécessaire pour les visites de contrôle de qualité effectuées au cours de l’essai et les réunions préalables à la rédaction du rapport final.

3.3. Après l'essai

L'investigateur s'assure du devenir de l'ensemble du matériel (documents, produits, équipements...) relatif à l'essai, en accord avec le promoteur. Les données brutes sont conservées pendant dix ans par l'investigateur.

Chaque investigateur date et signe le rapport final ce qui implique qu'il accepte la responsabilité de la validité des données et confirme qu'elles ont été obtenues conformément aux principes des Bonnes Pratiques Cliniques. Les responsables de l'analyse des résultats signent également le rapport final.

Les corrections et additions à un rapport final doivent être apportées sous forme d'amendement motivé, signé et daté par le ou les investigateurs.

L'analyse statistique des données peut être assurée ou commanditée par le promoteur ou l'investigateur.

4. Aspects spécifiques de certains essais

4.1. Essai multicentrique

Un essai multicentrique est un essai réalisé simultanément par plusieurs investigateurs travaillant dans des centres différents avec des méthodes identiques et selon un protocole commun, dans le but de réunir plus rapidement des données pour une analyse globale aboutissant à la rédaction d'un rapport commun et unique.

Un essai multicentrique nécessite de mettre en place un système de coordination pour animer et contrôler la mise en œuvre et le déroulement de l'essai. En effet, certaines étapes sont rendues plus complexes :

- élaboration, discussion et acceptation écrite du protocole et de ses annexes par tous les investigateurs, (lorsque des investigateurs sont recrutés à la suite de la défection de certains centres, l'élaboration conjointe du protocole n'est pas toujours réalisable) ;

- organisation des réunions préalables et intermédiaires ;

- mise en place de l'étude ;

- préparation ou contrôle de la randomisation, du conditionnement des produits destinés à l'essai ;

- formation des investigateurs au même protocole ;

- standardisation des méthodes d'évaluation ;

- centralisation des données ;

- contrôle de l'adhérence au protocole ;

- rédaction du rapport final.

4.2. Essai en cabinet médical

Effectué en médecine générale ou en médecine spécialisée, cet essai est habituellement multicentrique.

Il peut être entrepris pour tout type d'essai réalisable en médecine ambulatoire. S'agissant d'un essai en cabinet médical, l'investigateur doit cependant être particulièrement vigilant sur certaines de ses obligations :

- disposer des moyens nécessaires à la réalisation de l'essai ;

- s'engager à accepter les contraintes de l'essai ;

- présenter une disponibilité et des possibilités de recrutement compatibles avec la réalisation de l'essai.

Toutes les dispositions décrites dans les chapitres généraux sont compatibles avec la réalisation d'un essai en cabinet médical.

4.3. Essai sans objectif thérapeutique

Il s'agit de tout essai destiné à améliorer la connaissance du produit, sans qu'un objectif thérapeutique direct soit recherché pour le sujet participant.

Une attention particulière doit être portée sur les points suivants :

- nécessité d'une compétence spécifique de l'investigateur ;

- conditions nécessaires et suffisantes d'installation des locaux permettant d'assurer la sécurité des sujets participants ;

- modalités et procédures de recrutement des sujets participants et notamment évaluation de la qualité de " volontaire sain " ;

- conditions d'indemnisation des sujets ;

- consentement des sujets, normalement par écrit.

5. Rôle du Comité consultatif d’éthique en matière de recherche biomédicale

5.1. Consultation du Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale

Le Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale est saisi par l’investigateur. Il a un rôle consultatif.

5.1.1. Au cours d'un examen initial

L'essai ne peut débuter qu'après avis dudit comité dans les délais prévus. Cet avis porte sur :

- l'appréciation de la qualification de l'investigateur pour l'essai projeté et l'adéquation des moyens dont il dispose ;

- la pertinence générale du protocole soumis par l'investigateur ;

- l'adéquation entre l'objectif de l'essai, ses risques potentiels et les désagréments liés aux modalités prévues par le protocole ;

- l'information destinée aux sujets ou à leurs parents ou tuteurs ainsi que les modalités de recueil du consentement. Dans les cas exceptionnels où le consentement ne peut être obtenu, les raisons doivent en être fournies ;

- l'existence d'une assurance couvrant la responsabilité civile de l'investigateur et du promoteur.

5.1.2. En cours d'essai, en cas d'éléments nouveaux significatifs

Le Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale est saisi lorsque des éléments nouveaux entraînent une modification significative du protocole ou sont susceptibles de remettre en cause l'avis donné initialement.

5.2. Échanges entre Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale et investigateur

Le Comité consultatif d'éthique en matière de recherche biomédicale transmet par écrit les avis émis à l'investigateur. La correspondance avec l'investigateur et les documents de base soumis sont conservés pendant une période de dix ans suivant la date du rapport final.

6. Contrôle de la qualité

Le contrôle de la qualité mis en place permet de s'assurer que l'essai clinique est bien réalisé conformément aux principes des Bonnes Pratiques Cliniques. Il se situe à trois niveaux.

6.1. Vérification de la qualité par l'investigateur

L'investigateur, responsable de la réalisation pratique de l'essai, s'assure de la qualité du travail de l'équipe, notamment en ce qui concerne le respect du protocole et de ses annexes, le recueil des données, la gestion des produits étudiés.

6.2. Vérification de la qualité par le promoteur

Ce contrôle est effectué par une ou plusieurs personnes (éventuellement par le moniteur), ou par un organisme prestataire de services, ou par toute autre structure désignée par le promoteur, à condition qu'en soient exclus les investigateurs de l'essai. Il est important que la nature et la fréquence des contrôles fassent l'objet d'un consensus entre l'investigateur et le promoteur.

Ce contrôle a pour objet de vérifier, notamment par des visites régulières, les moyens et conditions de réalisation de l'essai, et d'évaluer en conséquence la qualité et la fiabilité des données et informations transmises au promoteur. Les comptes rendus de ces visites doivent être conservés.

Le promoteur et l'investigateur doivent être tenus informés, périodiquement et en tant que de besoin, des conclusions de ces visites et des actions correctives éventuelles à effectuer.

Une attestation de conformité aux Bonnes Pratiques Cliniques est incluse dans le rapport final.

6.3. Vérification de la qualité par les Autorités de tutelle

Le contrôle de la conformité aux Bonnes Pratiques Cliniques est effectué par des médecins inspecteurs et des pharmaciens inspecteurs. Il peut être déclenché soit de façon aléatoire, soit pour des motifs liés aux différents intervenants, soit pour répondre à des interrogations sur l'essai lui-même.


ANNEXE V


Modèle de pictogramme prévu à l’article 33 du présent arrêté

L’article 33 du présent arrêté prévoit que le conditionnement extérieur d'un médicament ou produit doit comporter un pictogramme, lorsque ce médicament ou produit a des effets sur la capacité de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines, dont le modèle figure ci-après :


Ce pictogramme peut être reproduit par les laboratoires pharmaceutiques en respectant les spécifications techniques suivantes : Logiciel "illustrator EPS MacIntosh", "Pantone 485" ou Impression en quadri 100% magenta/100% jaune.

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