icon-summary icon-grid list icon-caret-left icon-caret-right icon-preview icon-tooltip icon-download icon-view icon-arrow_left icon-arrow_right icon-cancel icon-search icon-file logo-JDM--large image-logo-gppm icon-categories icon-date icon-order icon-themes icon-cog icon-print icon-journal icon-list-thumbnails icon-thumbnails

Annexes à l’Arrêté Ministériel n° 2003-167 du 3 mars 2003 relatif aux conditions d’ouverture, de modification et de fonctionnement des établissements pharmaceutiques

  • No. Journal 7590
  • Date of publication 14/03/2003
  • Quality 99.05%
  • Page no.
Conditions d’ouverture, de modification et de fonctionnement des établissements pharmaceutiques



ANNEXE I
BONNES PRATIQUES DE FABRICATION
(BPF)

SOMMAIRE
PRÉAMBULE
INTRODUCTION
GLOSSAIRE

CHAPITRE 1 : GESTION DE LA QUALITÉ
PRINCIPE
ASSURANCE DE LA QUALITÉ
LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MÉDICAMENTS (BPF)
CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

CHAPITRE 2 : PERSONNEL
PRINCIPE
GÉNÉRALITÉS
LES POSTES CLÉS
FORMATION
HYGIÈNE DU PERSONNEL

CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATÉRIEL
PRINCIPE
LOCAUX
GÉNÉRALITÉS
ZONES DE PRODUCTION
ZONES DE STOCKAGE
ZONES DE CONTRÔLE DE LA QUALITÉ
ZONES ANNEXES
MATÉRIEL

CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION
PRINCIPE
GÉNÉRALITÉS
DOCUMENTS NÉCESSAIRES
Spécifications
Spécifications pour les matières premières et les articles de conditionnement
Spécifications pour les produits intermédiaires et vrac
Spécifications pour les produits finis
Formules de fabrication et instructions de fabrication
Instructions de conditionnement
Dossiers de fabrication de lots
Dossiers de conditionnement de lots
Procédures et enregistrements
Réception
Echantillonnage
Contrôle
Autres documents

CHAPITRE 5 : PRODUCTION
PRINCIPE
GÉNÉRALITÉS
PRÉVENTION DES CONTAMINATIONS CROISÉES PENDANT LA FABRICATION
VALIDATION
MATIÈRES PREMIÈRES
OPÉRATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMÉDIAIRES ET VRAC
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT
OPÉRATIONS DE CONDITIONNEMENT
PRODUITS FINIS
PRODUITS REFUSÉS RÉCUPÉRÉS ET RETOURNÉS

CHAPITRE 6 : CONTRÔLE DE LA QUALITÉ
PRINCIPE
GÉNÉRALITÉS
BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTRÔLE DE LA QUALITÉ
Documents
Echantillonnage
Contrôle

CHAPITRE 7 : FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE
PRINCIPE
GÉNÉRALITÉS
LE DONNEUR D'ORDRE
LE SOUS-TRAITANT
LE CONTRAT

CHAPITRE 8 : RÉCLAMATIONS ET RAPPELS DE MÉDICAMENTS
PRINCIPE
RÉCLAMATIONS
RAPPELS

CHAPITRE 9 : AUTO-INSPECTION
PRINCIPE
LIGNES DIRECTRICES PARTICULIÈRES

1. FABRICATION DES MÉDICAMENTS STÉRILES
PRINCIPE
GÉNÉRALITÉS
Isotechnie
Technologie de formage/remplissage/scellage
Produits stérilisés dans leur récipient final
Préparation aseptique
PERSONNEL
LOCAUX
MATÉRIEL
DÉSINFECTION
PRODUCTION
STÉRILISATION
Stérilisation par chaleur
Chaleur humide
Chaleur sèche
Stérilisation par irradiation
Stérilisation à l’oxyde d’éthylène
Filtration des médicaments qui ne peuvent pas être stérilisés dans leur récipient final
DERNIERES ÉTAPES DE LA FABRICATION
CONTROLE DE LA QUALITÉ

2. RADIOPHARMACEUTIQUES
PRINCIPE
PERSONNEL
LOCAUX ET MATÉRIEL
PRODUCTION
CONTRÔLE DE LA QUALITÉ
DISTRIBUTION ET RAPPELS

3. LIQUIDES, CRÈMES ET POMMADES
PRINCIPE
LOCAUX ET MATÉRIEL
PRODUCTION

4. FABRICATION DE PRÉPARATIONS PRESSURISÉES EN AÉROSOL À INHALER PRÉSENTÉES EN RÉCIPIENTS MUNIS D'UNE VALVE DOSEUSE
PRINCIPE
GÉNÉRALITÉS
LOCAUX ET MATÉRIEL
PRODUCTION ET CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

5. SYSTÈMES INFORMATISÉS
PRINCIPE
PERSONNEL
VALIDATION
SYSTÈME

6. ÉCHANTILLONNAGE DES MATIÈRES PREMIÈRES ET DES ARTICLES DE CONDITIONNEMENT
PRINCIPE
PERSONNEL
MATIÈRES PREMIÈRES
ARTICLES DE CONDITIONNEMENT

7. FABRICATION DES MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES À USAGE HUMAIN
Champ d’application
PRINCIPE
PERSONNEL
LOCAUX ET MATÉRIEL
ANIMALERIES ET SOINS DES ANIMAUX
DOCUMENTATION
PRODUCTION
Matières premières
Système du lot de semence et de la banque de cellules
Principes opérationnels
CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

8. FABRICATION DES GAZ À USAGE MÉDICAL
PERSONNEL
LOCAUX ET MATÉRIEL
PRODUCTION ET CONTRÔLE DE LA QUALITÉ
ÉTIQUETAGE
STOCKAGE-LIBÉRATION

9. FABRICATION DES MÉDICAMENTS À BASE DE PLANTES
PRINCIPE
LOCAUX
Zones de stockage
Zone de production
DOCUMENTATION
Spécifications pour les matières premières
Instructions relatives au traitement
ÉCHANTILLONNAGE
CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

10. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES MÉDICAMENTS
INTRODUCTION
RESPONSABILITÉS
DOSIMÉTRIE
VALIDATION DU PROCÉDÉ
ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L'INSTALLATION
Généralités
Irradiateurs gamma
Irradiateurs par faisceau électronique
Nouvel essai de mise en service
LOCAUX
TRAITEMENT
Irradiateurs gamma
Irradiateurs par faisceau électronique
DOCUMENTATION
CONTRÔLE MICROBIOLOGIQUE

11. FABRICATION DES MÉDICAMENTS DÉRIVÉS DU SANG OU DU PLASMA HUMAINS
PRINCIPE
GESTION DE LA QUALITÉ
LOCAUX ET MATÉRIEL
TRAÇABILITÉ
PRODUCTION ET CONTRÔLE DE LA QUALITÉ
PROCÉDÉS DE FRACTIONNEMENT/PURIFICATION
Méthodes de précipitation
Séparation en phase solide et méthodes de filtration
CONSERVATION DES ÉCHANTILLONS

12. FABRICATION DES MÉDICAMENTS DESTINÉS À DES ESSAIS CLINIQUES
INTRODUCTION
GESTION DE LA QUALITÉ
PERSONNEL
LOCAUX ET MATÉRIEL
DOCUMENTATION
Commande
Dossier de spécification du médicament
Spécifications
Formule de fabrication et instructions de fabrication
Instructions de conditionnement
Instructions d'étiquetage
Dossiers de fabrication et de conditionnement des lots
PRODUCTION
Matières premières
Opérations de fabrication
Principes applicables au médicament de référence
Code de randomisation
Opérations de mise en insu
CONTRÔLE DE LA QUALITÉ
FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE
RÉCLAMATIONS
RAPPELS
EXPÉDITION - RETOUR - DESTRUCTION
Expédition
Retour
Destruction

13. PRÉPARATIONS HOMÉOPATHIQUES
PRINCIPE
LOCAUX ET MATÉRIEL
MATIÈRES PREMIÈRES
Matières premières d'origine végétale
Matières premières d'origine animale
Matières premières d'origine chimique
PROCÉDÉ DE FABRICATION
Préparation des teintures-mères
Préparation des dilutions
Fabrication et imprégnation des comprimés, granules et globules inertes


PRÉAMBULE

Les Bonnes Pratiques de Fabrication définies ci-après s'appliquent au médicament à usage humain et aux produits visés par la loi n° 1.254 du 12 juillet 2002 sur le médicament à usage humain.

Elles se rapportent au guide européen des Bonnes Pratiques de Fabrication tel qu'il résulte des directives 75/319/CEE du 20 mai 1975, modifiée, et 91/356/CEE du 13 juin 1991.


INTRODUCTION

L'industrie pharmaceutique doit se situer à un haut niveau d'assurance de la qualité dans le développement, la fabrication et le contrôle des médicaments. Un système d'autorisation de mise sur le marché des médicaments garantit que tous les médicaments commercialisés ont été évalués par une autorité compétente ; celle-ci s'assure de leur conformité avec les normes communément admises aujourd'hui en matière de sécurité, de qualité et d'efficacité. Un système d'autorisation de fabrication garantit que les médicaments autorisés ne sont fabriqués que par des fabricants titulaires d'une autorisation et dont les activités font l'objet d'inspections régulières de la part des autorités compétentes. Tous les fabricants de médicaments de Monaco, de l'Union européenne ou d'un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen doivent être titulaires d'une autorisation de fabrication, que les médicaments soient destinés au marché européen ou à l'exportation.

La Directive 91/356/CEE établissant les principes et lignes directrices des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) des médicaments à usage humain a été adoptée par la Commission en 1991. Des lignes directrices détaillées conformes à ces principes sont publiées dans le présent guide des BPF qui est destiné à servir de référence lors de l'examen des demandes d'autorisation de fabrication et lors de l'inspection des fabricants de médicaments.

Tout au long du guide, il est postulé que les exigences de l'autorisation de mise sur le marché relatives à la sécurité, à la qualité et à l'efficacité des médicaments sont systématiquement prises en compte dans toutes les dispositions prises en matière de production, de contrôle et de libération des produits par le pharmacien responsable.

Il est admis que d'autres méthodes que celles décrites dans ce présent guide sont en mesure de répondre aux principes d'assurance de la qualité ; ce guide ne devrait, en aucune façon, freiner l'évolution de nouvelles technologies ou de nouveaux concepts, à condition qu'ils aient été validés et qu'ils procurent un niveau de garantie au moins équivalent à celui prévu par ce guide.

En ce qui concerne la fabrication des principes actifs, il est convenu, au niveau de Monaco, des Etats membres de l'Union européenne ou parties à l'accord sur l'Espace économique européen, que leurs fabricants peuvent se référer à la ligne directrice publiée par la Convention d'inspection pharmaceutique le 6 juin 1987 sur la " fabrication des principes actifs pharmaceutiques " et qu'elle constitue le document de base pour l'inspection par les autorités compétentes, disponible au secrétariat de l'Association européenne de libre échange (AELE), à Genève.


GLOSSAIRE

Les définitions données ci-dessous s'appliquent aux termes utilisés dans le présent guide. Ils peuvent avoir d'autres significations dans d'autres contextes.


AGENTS BIOLOGIQUES

Microorganismes, y compris les microorganismes obtenus par ingénierie génétique, cultures de cellules et endoparasites, pathogènes ou non.


ARTICLE DE CONDITIONNEMENT

Tout élément utilisé lors du conditionnement d'un médicament, à l'exclusion de l'emballage destiné au transport ou à l'expédition.
Les articles de conditionnement sont appelés primaires ou extérieurs selon qu'ils sont respectivement destinés ou non à être en contact direct avec le médicament.

ASSURANCE DE LA QUALITÉ

Voir chapitre 1 (point 1.2.).

BANQUE DE CELLULES

Système de banque de cellules : dans un système de banque de cellules, les lots successifs d'un produit sont fabriqués par culture dans des cellules dérivées de la même banque de cellules primaire. Un certain nombre de récipients de la banque de cellules primaire est utilisé pour préparer une banque de cellules de travail. Le système de banque de cellules est validé à un niveau de passage ou pour un nombre de doublements de population supérieurs à ce qui est atteint pendant la production de routine.

Banque de cellules primaire : une culture de cellules répartie en récipients en une seule opération, traitée de manière à assurer l'uniformité et conservée de façon à assurer sa stabilité. Une banque de cellules primaire est habituellement conservée à une température égale ou inférieure à -70 °C.

Banque de cellules de travail : une culture de cellules dérivée de la banque de cellules primaire et destinée à être utilisée dans la préparation de cultures cellulaires de production.

BILAN COMPARATIF

Comparaison des quantités de produits réellement obtenues ou utilisées aux quantités théoriques, compte tenu des variations normales.

BIOGENERATEUR

Système clos, comme un fermenteur, dans lequel on place des agents biologiques et certaines substances de façon à permettre la multiplication de ces agents biologiques ou la production d'autres substances par ceux-ci. Les biogénérateurs sont généralement équipés de dispositifs destinés au réglage, au contrôle, au raccordement ainsi qu'à l'addition et au prélèvement de matériel.

BONNES PRATIQUES DE FABRICATION

Voir chapitre 1 (point 1.3.).

BOUTEILLE A GAZ

Récipient destiné à recevoir des gaz à haute pression.

COMPTE RENDU

Voir chapitre 4.

CONDITIONNEMENT

Toutes les opérations, y compris le remplissage et l'étiquetage, que doit subir un produit vrac en vue de devenir un produit fini.

Note : le remplissage stérile n'est normalement pas considéré comme une opération de conditionnement ; dans ce cas, le flacon rempli mais non encore totalement conditionné est considéré comme le produit vrac.

CONFINEMENT

Action visant à maintenir un agent biologique ou une autre entité à l'intérieur d'un espace déterminé.

Confinement primaire : système de confinement qui empêche le passage d'un agent biologique dans l'environnement de travail immédiat.

Ce système repose sur l'utilisation de récipients fermés ou de hottes de sécurité biologique et de méthodes de travail comportant des précautions particulières.

Confinement secondaire : système de confinement qui empêche le passage d'un agent biologique dans l'environnement extérieur ou dans d'autres zones de travail. Ce système repose sur l'utilisation de pièces équipées d'un dispositif de traitement de l'air spécialement conçu à cet effet, sur l'existence de sas et de stérilisateurs pour la sortie du matériel ainsi que sur des méthodes de travail comportant des précautions particulières. Dans de nombreux cas, il complète l'efficacité du confinement primaire.

CONTAMINATION CROISÉE

Contamination d'un produit par un autre.

CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

Voir chapitre 1 (point 1.4.).

CONTRÔLE EN COURS DE FABRICATION

Contrôle effectué au cours de la fabrication d'un médicament en vue de surveiller et si nécessaire d'ajuster le processus afin de s'assurer que le produit est conforme à ses spécifications. Le contrôle de l'environnement ou du matériel peut également être considéré comme un élément du contrôle en cours de fabrication.

CULTURE DE CELLULES

Résultat de la croissance in vitro de cellules isolées à partir d'un organisme pluricellulaire.

DOSSIER DE CONDITIONNEMENT DE LOT

Voir chapitre 4.

DOSSIER DE FABRICATION DE LOT

Voir chapitre 4.

ENREGISTREMENT

Voir chapitre 4.

ESSAI CLINIQUE

Tout essai systématique d'un médicament ou produit chez l'homme, qu'il s'agisse de volontaires malades ou sains, afin d'en mettre en évidence ou d'en vérifier les effets, d'identifier tout effet indésirable, d'en étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion pour en établir l'efficacité et la sécurité d'emploi.

ETALONNAGE

Ensemble des opérations qui établissent, sous certaines conditions précisées, la relation entre les valeurs indiquées par un appareil ou un système de mesure ou encore les valeurs données par une mesure matérielle et les valeurs correspondantes d'un étalon.

FABRICANT

Titulaire de l'autorisation de fabrication prévue par les textes.

FABRICATION

Toutes les opérations concernant l'achat des matières premières, des articles de conditionnement, la production, le contrôle de la qualité, la libération des lots ainsi que les contrôles correspondants.

GAZ LIQUÉFIABLES

Gaz qui, aux température et pression de remplissage normales, demeurent à l'état liquide dans la bouteille.

INFECTE

Contaminé par des agents biologiques étrangers et capable de propager l'infection.

INVESTIGATEUR

Personne physique qui dirige et surveille la réalisation de l'essai ; l'investigateur est responsable de la protection de la santé et du bien-être des personnes participant à l'essai.

LOT

Quantité définie d'une matière première, d'un article de conditionnement ou d'un produit fabriqué en une opération ou en une série d'opérations, telle qu'elle puisse être considérée comme homogène.

Note : à certains stades de la fabrication, il peut être nécessaire de diviser un lot en un certain nombre de sous-lots qui sont ultérieurement rassemblés en vue de former un lot homogène. Lors d'une fabrication en continu, le lot doit correspondre à une fraction définie de la production, caractérisée par son homogénéité escomptée.

Pour le contrôle des produits finis, le lot est défini de la façon suivante : “pour le contrôle du produit fini, le lot d'une spécialité pharmaceutique est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même masse initiale et ayant été soumis à une seule série d'opérations de fabrication ou à une seule opération de stérilisation. Dans le cas d'un procédé de production continu, le lot est l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé”.

LOT DE SEMENCE

Système de lot de semence : dans un système de lot de semence les lots successifs d'un produit sont dérivés du même lot de semence primaire à un niveau donné de passage. Un lot de semence de travail est préparé à partir du lot de semence primaire en vue de la production de routine. Le produit final est dérivé du lot de semence de travail et le nombre de passages subis depuis le lot de semence primaire n'est pas supérieur à celui utilisé pour préparer le vaccin qui s'est avéré satisfaisant en ce qui concerne son innocuité et son efficacité lors d'essais cliniques. L'origine et l'historique des passages du lot de semence primaire et du lot de semence de travail sont enregistrés.

Lot de semence primaire : une culture d'un microorganisme répartie en récipients en une seule opération et de manière à assurer l'uniformité et la stabilité et à prévenir la contamination. Un lot de semence primaire sous forme liquide est normalement conservé à une température égale ou inférieure à 70 °C. Un lot de semence primaire cryodesséché est conservé à une température reconnue pour assurer sa stabilité.

Lot de semence de travail : une culture d'un microorganisme dérivée du lot de semence primaire et destinée à être utilisée dans la production. Les lots de semence de travail sont répartis en récipients et conservés de la même manière que celle décrite pour les lots de semence primaire.

MATIÈRE PREMIÈRE

Toute substance utilisée dans la fabrication d'un médicament, à l'exclusion des articles de conditionnement.

MÉDICAMENT À BASE DE PLANTES

Médicament dont les principes actifs sont exclusivement des produits végétaux ou des préparations à base de produits végétaux.

MONITEUR

Personne désignée par le promoteur ou par l'organisme prestataire de service, responsable auprès du promoteur ou de l'organisme prestataire de service de la surveillance de l'essai, des rapports concernant son état d'avancement et de la vérification des données. Le moniteur doit avoir les qualifications et l'expérience requises pour assurer avec compétence la surveillance de l'essai en question. Des assistants techniques formés peuvent aider le moniteur dans le recueil et le traitement de la documentation.

NUMÉRO DE LOT

Combinaison caractéristique de chiffres ou de lettres ou de chiffres et de lettres qui identifie spécifiquement un lot.

ORGANISME EXOTIQUE

Agent biologique responsable d'une maladie qui n'existe pas dans un pays ou dans une région géographique donnés ou qui fait l'objet, dans ce pays ou cette région géographique, de mesures prophylactiques ou d'un programme d'éradication.

ORGANISME PRESTATAIRE DE SERVICE

Organisme (à but lucratif, universitaire ou autre) auquel un promoteur délègue certaines de ses tâches. Toute délégation de ce genre doit être précisée par écrit. Cette délégation n'exempte pas le promoteur de sa propre responsabilité.

PLANTE MÉDICINALE

Plante utilisée en tout ou en partie à des fins thérapeutiques.

PLANTE A L'ÉTAT BRUT

Plante médicinale fraîche ou séchée ou parties de celle-ci.

PROCÉDURE

Description des opérations à effectuer, des précautions ou mesures à prendre dans un domaine, directement ou indirectement en rapport avec la fabrication des médicaments.

PRODUCTION

Toutes les opérations concernant la préparation d'un médicament, depuis la réception des matières premières et des articles de conditionnement, en passant par leur traitement et le conditionnement, jusqu'à l'obtention du produit fini.

PRODUIT FINI

Médicament qui a subi tous les stades de la fabrication, y compris le conditionnement.

PRODUIT INTERMÉDIAIRE

Produit partiellement manufacturé qui doit encore subir d'autres étapes de fabrication avant de devenir un produit vrac.

PRODUIT VRAC

Produit qui a subi toutes les étapes de la fabrication à l'exclusion du conditionnement final.

PROMOTEUR

Personne physique ou morale qui prend l'initiative d'un essai clinique et en assume la responsabilité du lancement et de la gestion.

QUALIFICATION

Opération destinée à démontrer qu'un matériel fonctionne correctement et donne réellement les résultats attendus. Le concept de validation est parfois élargi pour comprendre celui de qualification.

QUARANTAINE

Situation des matières premières, des articles de conditionnement, des produits intermédiaires, vrac ou finis, isolés physiquement ou par d'autres moyens efficaces, dans l'attente d'une décision sur leur libération ou leur refus.

RAMPE DE CONDITIONNEMENT

Matériel ou appareil conçu pour permettre le remplissage simultané d'une ou plusieurs bouteilles à gaz à partir de la même source.

RÉCIPIENT CRYOGÉNIQUE

Récipient destiné à recevoir des gaz liquéfiés à une température extrêmement faible.

RÉCUPÉRATION

Introduction, dans un autre lot et à un stade défini de la fabrication, de la totalité ou d'une partie d'un lot précédent de qualité requise.

RELEVE

Voir chapitre 4.

RETOUR

Renvoi d'un médicament au fabricant ou au distributeur, que le médicament présente ou non un défaut de fabrication.

RETRAITEMENT

Reprise, à un certain stade de la production, de la totalité ou d'une partie d'un lot de produit de qualité non conforme en vue de lui conférer la qualité requise par une ou plusieurs opérations supplémentaires.

SAS

Espace clos, muni de deux ou de plusieurs portes, placé entre deux ou plusieurs pièces (par exemple de différentes classes d'environnement), afin de maîtriser le flux d'air entre ces pièces lors des entrées et des sorties. Un sas peut être prévu et utilisé soit pour le personnel, soit pour les produits.

SPÉCIFICATION

Voir chapitre 4.

STÉRILITÉ

La stérilité est l'absence de tout organisme vivant. Les conditions de l'essai de stérilité sont décrites dans la pharmacopée.

SYSTEME

Est utilisé dans le sens d'un ensemble structuré d'opérations et de techniques interactives qui sont réunies pour former un tout organisé.

SYSTEME INFORMATISE

Système comprenant la saisie de données, le traitement électronique et la sortie d'informations destinées à être utilisées à des fins soit de rapport, soit de contrôle automatique.

VALIDATION

Etablissement de la preuve, en conformité avec les principes de Bonnes Pratiques de Fabrication, que la mise en œuvre ou l'utilisation de tout processus, procédure, matériel, matière première, article de conditionnement ou produit, activité ou système, permet réellement d'atteindre les résultats escomptés (voir aussi " qualification ").

ZONE CONTROLEE

Zone construite et utilisée de manière à limiter l’introduction de contaminations éventuelles (il peut être approprié d'utiliser une alimentation d'air de classe D), ainsi que les conséquences d'une fuite accidentelle d'organismes vivants. Le degré de contrôle exercé doit refléter la nature de l'organisme utilisé. Cette zone doit, au minimum, être maintenue en dépression par rapport à son environnement immédiat et permettre une élimination efficace des contaminants de l'air.

ZONE D'ATMOSPHERE CONTROLEE

Zone dont le contrôle de la contamination particulaire et microbienne dans l'environnement est défini et qui est construite et utilisée de façon à réduire l'introduction, la multiplication ou la persistance de substances contaminantes.

Note : les différentes classes d'environnement sont définies dans les lignes directrices particulières pour la fabrication des médicaments stériles.

ZONE DE CONFINEMENT

Zone construite et utilisée (et équipée d'un système approprié de traitement et de filtration de l'air) de manière à éviter que l'environnement extérieur ne soit contaminé par des agents biologiques provenant de cette zone.

ZONE DE CONFINEMENT D'ATMOSPHÈRE CONTRÔLÉE

Zone construite et utilisée de façon à répondre en même temps aux exigences d'une zone d'atmosphère contrôlée et d'une zone de confinement.


CHAPITRE 1
GESTION DE LA QUALITÉ

PRINCIPE

Le pharmacien responsable de l'établissement de fabrication doit fabriquer des médicaments adaptés à l'emploi, répondant aux exigences du dossier d'autorisation de mise sur le marché et n'exposant les patients à aucun risque lié à des carences en matière de sécurité, de qualité ou d'efficacité. La réalisation de cet objectif de qualité engage la responsabilité de la direction de l'entreprise et du pharmacien responsable. Elle requiert la participation et l’engagement du personnel dans les différents départements et à tous les niveaux de l'entreprise, de ses fournisseurs et des distributeurs. Pour atteindre plus sûrement cet objectif, l'entreprise doit posséder un système d'assurance de la qualité bien conçu, correctement mis en œuvre et effectivement contrôlé, système qui inclut le concept de Bonnes Pratiques de Fabrication et donc de contrôle de la qualité et implique une participation active des responsables et du personnel des divers services. Ce système doit bénéficier d'une documentation complète et être dirigé avec efficacité. Chaque poste du système d'assurance de la qualité doit être doté de personnel compétent et en nombre suffisant. Les locaux, le matériel et les installations doivent convenir à leur usage.

1.1. Les concepts d'assurance de la qualité, de Bonnes Pratiques de Fabrication et de contrôle de la qualité sont imbriqués. Ils sont décrits ci-après en vue d'insister sur leurs relations réciproques et sur leur importance fondamentale dans la production et le contrôle des médicaments.

ASSURANCE DE LA QUALITÉ

1.2. L'assurance de la qualité est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualité d'un produit. Elle représente l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les médicaments fabriqués sont de la qualité requise pour l'usage auquel ils sont destinés. L'assurance de la qualité comprend donc les bonnes pratiques de fabrication mais également d'autres éléments qui sortent du sujet du présent guide.

Un système d'assurance de la qualité approprié à la fabrication des médicaments doit pouvoir garantir que :

I. les médicaments sont conçus et développés en tenant compte des exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication et des Bonnes Pratiques de Laboratoire ;

II. les opérations de production et de contrôle sont clairement décrites et les Bonnes Pratiques de Fabrication adoptées ;

III. les responsabilités de la direction sont définies sans équivoque ;

IV. des dispositions sont prises pour que la fabrication, l'approvisionnement et l'utilisation des matières premières et des articles de conditionnement soient corrects ;

V. tous les contrôles nécessaires des produits intermédiaires ont bien été réalisés, de même que tous les contrôles en cours de fabrication et toutes les validations ;

VI. le produit fini a été convenablement fabriqué et contrôlé selon les procédures définies ;

VII. les médicaments ne sont pas vendus ou expédiés avant que le pharmacien responsable n'ait certifié que chaque lot de production a bien été fabriqué et contrôlé conformément aux exigences de l'autorisation de mise sur le marché et de toute autre réglementation portant sur la production, le contrôle et la libération des médicaments ;

VIII. des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir dans la mesure du possible que le stockage, l'expédition et la manutention ultérieure des médicaments se fassent dans des conditions telles que leur qualité soit préservée pendant leur période de validité ;

X. une procédure d'auto-inspection existe et que des audits de la qualité évaluent régulièrement l'efficacité et l'application du système d'assurance de la qualité ou que, si la procédure d'auto-inspection n'est pas possible, des audits de la qualité évaluent régulièrement l'efficacité et l'application du système d'assurance de la qualité.

LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MÉDICAMENTS (BPF)

1.3. Les Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments constituent un des éléments de l'assurance de la qualité ; elles garantissent que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente et selon les normes de qualité adaptées à leur emploi et requises par l'autorisation de mise sur le marché.

Les Bonnes Pratiques de Fabrication s'appliquent à la fois à la production et au contrôle de la qualité. Les exigences de base des BPF sont les suivantes :

I. tout procédé de fabrication est clairement défini et revu systématiquement à la lumière de l’expérience ; il doit être démontré que le procédé est capable de produire de façon répétée des médicaments répondant à leurs spécifications ;

II. les étapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes sont validées ;

III. tous les moyens nécessaires à la mise en œuvre des BPF sont fournis, y compris :

a. un personnel qualifié et formé de façon appropriée ;

b. des locaux convenables et suffisamment spacieux ;

c. du matériel et des services adéquats ;

d. des produits, récipients et étiquettes corrects ;

e. des procédures et instructions approuvées ;

f. un stockage et des moyens de transport appropriés ;

IV. les instructions et les procédures sont rédigées dans un style approprié et utilisent un vocabulaire clair et sans ambiguïté, particulièrement adapté aux moyens fournis ;

V. les opérateurs reçoivent une formation afin de mettre correctement en œuvre les procédures ;

VI. des relevés sont établis manuellement ou avec des appareils d'enregistrement ou manuellement et avec des appareils d'enregistrement, pendant la fabrication ; ils prouvent que toutes les étapes requises par les procédures ont effectivement été suivies et que, qualitativement et quantitativement, le produit obtenu est conforme à ses spécifications. Toute déviation significative est enregistrée de façon détaillée et examinée ;

VII. des dossiers de fabrication et notamment de distribution (commerce en gros) sont établis en vue de retracer l'historique complet d'un lot ; ils sont rédigés de façon claire et restent facilement accessibles ;

VIII. la distribution des médicaments comporte le minimum de risques pour leur qualité ;

IX. un système de rappel est organisé pour le cas où il s'avérerait nécessaire de rappeler un lot de produit ;

X. les réclamations concernant les produits commercialisés sont examinées, les causes des défauts de fabrication recherchées et les mesures appropriées prises, non seulement en ce qui concerne le produit défectueux lui-même, mais également en vue de prévenir le renouvellement de ces défauts.

CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

1.4. Le contrôle de la qualité fait partie des Bonnes Pratiques de Fabrication ; il concerne l'échantillonnage, les spécifications, le contrôle ainsi que les procédures d'organisation, de documentation et de libération qui garantissent que les analyses nécessaires et appropriées ont réellement été effectuées et que les matières premières, les articles de conditionnement et les produits ne sont pas libérés pour l'utilisation, la vente ou l'approvisionnement sans que leur qualité n'ait été jugée satisfaisante.

Les exigences fondamentales du contrôle de la qualité sont les suivantes :

I. des installations adéquates, du personnel formé et des procédures agréées sont disponibles pour l'échantillonnage, le contrôle et l’analyse des matières premières, des articles de conditionnement, des produits intermédiaires, vrac et finis et, le cas échéant, pour la surveillance des paramètres de l'environnement en ce qui concerne les Bonnes Pratiques de Fabrication ;

II. des échantillons des matières premières, des articles de conditionnement, des produits intermédiaires, vrac et finis sont prélevés, selon des méthodes approuvées, par le personnel du contrôle de la qualité ;

III. les méthodes de contrôle sont validées ;

IV. des relevés sont établis manuellement ou par des appareils d'enregistrement ou manuellement et par des appareils d'enregistrement ; ils prouvent que les procédures requises pour l'échantillonnage, le contrôle et l'analyse sont effectivement appliquées. Toutes les déviations sont enregistrées de façon détaillée et examinées ;

V. les produits finis contiennent les principes actifs prévus dans la formule qualitative et quantitative de l'autorisation de mise sur le marché, ils ont la pureté requise, sont contenus dans l'emballage correct et sont correctement étiquetés ;

VI. des relevés sont établis à partir des résultats des contrôles des matières premières, des articles de conditionnement, des produits intermédiaires, vrac et finis en vue d'être comparés aux spécifications. L'évaluation du produit comporte un examen et une revue critique des documents de fabrication, ainsi qu'une estimation concernant les déviations par rapport aux procédures établies ;

VII. aucun lot de produit n'est libéré pour la vente ou la distribution avant que le pharmacien responsable n'ait certifié qu'il répond aux exigences de l'autorisation de mise sur le marché ;

VIII. des échantillons de référence des matières premières et des produits sont conservés en quantité suffisante pour permettre un contrôle ultérieur si nécessaire. Le produit est conservé dans son emballage final, sauf lorsqu'il s'agit de conditionnements exceptionnellement grands.


CHAPITRE 2 : PERSONNEL
PRINCIPE

La mise en place et le maintien d'un système d'assurance de la qualité satisfaisant, de même que la qualité de la fabrication des médicaments, reposent sur l'ensemble du personnel. Pour cette raison, le fabricant doit disposer, sur chaque site de fabrication, d'un personnel qualifié et en nombre suffisant pour mener à bien toutes les tâches qui lui incombent. Les responsabilités individuelles doivent être clairement comprises par les intéressés et mises par écrit. Tous les membres du personnel doivent être conscients des principes de Bonnes Pratiques de Fabrication qui les concernent ; il convient d'assurer leur formation initiale et continue et notamment de donner les instructions d'hygiène en rapport avec l'activité exercée.

GÉNÉRALITÉS

2.1. L'établissement doit disposer de personnel en nombre suffisant et possédant les qualifications nécessaires ainsi qu'une expérience pratique. L'étendue des responsabilités conférées à une seule personne ne doit entraîner aucun risque pour la qualité.

2.2. Un organigramme de l'établissement doit être établi. Les membres du personnel qui occupent des postes à responsabilités doivent avoir leurs tâches spécifiques détaillées dans des " fiches de fonction " écrites ; ils doivent être investis de l'autorité nécessaire pour exercer leur responsabilités. Leurs fonctions peuvent être déléguées à des remplaçants désignés et possédant des qualifications adéquates. Il ne devrait pas y avoir de lacune ou de double emploi inexpliqué dans les responsabilités du personnel concerné par l'application des Bonnes Pratiques de Fabrication.

LES POSTES CLÉS

2.3. Les postes clés comprennent les postes de pharmacien responsable, de chef du département de production et de chef du département du contrôle de la qualité. Les postes clés doivent normalement être occupés par du personnel travaillant à plein temps. Les chefs des départements de production et de contrôle de la qualité doivent être indépendants l'un de l'autre. Au sein de grandes entreprises, il peut s'avérer nécessaire de déléguer certaines des fonctions citées aux points 2.5., 2.6., et 2.7.

2.4. Les tâches des personnes qualifiées peuvent être résumées de la façon suivante :

a) à Monaco, pour les médicaments fabriqués dans un Etat membre de l'Union européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, garantir que chaque lot de médicament a été fabriqué et contrôlé selon les directives européennes et le dossier d'autorisation.

Les lots de médicaments ainsi contrôlés dans un Etat membre de l’Union européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen sont dispensés des contrôles précités lorsqu'ils sont importés à Monaco. Les comptes rendus du contrôle correspondant à ces lots sont détenus par l'établissement situé dans l'Union européenne ou dans un autre Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen, titulaire d'une autorisation de fabrication ou d'importation de médicaments, qui assure le suivi de ces lots pour Monaco. Le titulaire de l'autorisation tient les autorités compétentes informées de l'identité du détenteur de ces comptes rendus de contrôle ;

b) pour les médicaments fabriqués dans un pays autre que ceux mentionnés au a), garantir que chaque lot de fabrication importé a fait l'objet, dans le pays importateur situé dans l'Union européenne ou dans un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen, d'une analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative d'au moins tous les principes actifs et de tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments dans le respect des exigences retenues pour le dossier d'autorisation. Les lots de médicaments ainsi contrôlés dans un Etat membre ou dans un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen sont dispensés des contrôles précités lorsqu'ils sont importés à Monaco. Les comptes rendus du contrôle correspondant à ces lots sont détenus par l'établissement situé dans l'Union européenne ou dans un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen, titulaire d'une autorisation de fabrication ou d'importation de médicaments, qui assure le suivi de ces lots pour Monaco. Le titulaire de l'autorisation tient les autorités compétentes informées de l'identité du détenteur de ces comptes rendus de contrôle ;

c) pour les médicaments directement importés d'un pays autre que ceux mentionnés au a), garantir que chaque lot de fabrication importé a fait l'objet à Monaco du contrôle du produit fini prévu au dossier d’autorisation. Ce contrôle est effectué par l'importateur. Celui-ci s'assure que les médicaments ont été fabriqués par des fabricants dûment autorisés et soumis à des normes de BPF au moins équivalentes à celles applicables ;

d) certifier, dans un registre ou document équivalent, au moment où les opérations sont effectuées et avant toute libération, que chaque lot satisfait aux dispositions précédemment citées ; ledit registre ou document équivalent doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées et mis à la disposition des agents de l'autorité compétente pendant une période d'un an après la date de péremption et au moins cinq ans après la libération du dernier lot mentionné.

Le pharmacien responsable doit se faire assister par d'autres pharmaciens conformément à la réglementation en vigueur afin qu'il puisse assumer pleinement ses responsabilités.

2.5. Le chef du département de production assume généralement les tâches suivantes :

I. s'assurer que les produits sont fabriqués et stockés en conformité avec les instructions correspondantes en vue d'obtenir la qualité requise ;

II. approuver les instructions concernant les opérations de fabrication et vérifier leur stricte exécution ;

III. vérifier que les dossiers de lot ont été évalués et signés par une personne autorisée avant de les transmettre au département du contrôle de la qualité ;

IV. contrôler l'entretien de son service, de ses locaux et de son matériel ;

V. vérifier que les validations nécessaires ont bien été effectuées ;

VI. vérifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son département est assurée et adaptée aux besoins.

2.6. Le chef du département du contrôle de la qualité assume généralement les tâches suivantes :

I. accepter ou refuser les matières premières, les articles de conditionnement et les produits intermédiaires, vrac et finis ;

II. évaluer les dossiers de lot ;

III. vérifier que tous les contrôles requis ont bien été effectués ;

IV. approuver les spécifications, les instructions d'échantillonnage, les méthodes d'analyse et les autres procédures de contrôle de la qualité ;

V. agréer et contrôler les sous-traitants chargés des analyses ;

VI. contrôler l'entretien de son service, de ses locaux et de son matériel ;

VII. s'assurer de la réalisation des validations nécessaires ;

VIII. vérifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son département est assurée et adaptée aux besoins.

D'autres tâches attribuées au département du contrôle de la qualité sont résumées au chapitre 6.

2.7. Les chefs des départements de production et du contrôle de la qualité se partagent, ou exercent conjointement, certaines tâches en rapport avec la qualité. Celles-ci peuvent comprendre, dans le respect des exigences législatives et réglementaires :

- l'approbation des procédures écrites et des autres documents, y compris les modifications ;
- la surveillance et le contrôle de l'environnement en fabrication ;
- l'hygiène dans l'usine ;
- les validations des procédés ;
- la formation ;
- l'agrément et le contrôle des fournisseurs ;
- l'agrément et le contrôle des fabricants sous-traitants ;
- le choix et la surveillance des conditions de stockage des produits ;
- l’archivage des dossiers ;
- le contrôle du respect des exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication ;
- toute auto-inspection, enquête et prise d'échantillons en vue de surveiller les facteurs qui peuvent influencer la qualité des produits.

FORMATION

2.8. Le personnel doit recevoir, initialement puis de façon répétée, une formation comprenant les aspects théoriques et pratiques du concept d'assurance de la qualité et de Bonnes Pratiques de Fabrication. Le fabricant doit assurer la formation de tout le personnel appelé à pénétrer dans les zones de production ou dans les laboratoires de contrôle (personnel technique, d'entretien et de nettoyage inclus), de même que de toute autre personne dont les activités pourraient présenter une influence sur la qualité des produits.

2.9. A côté de cette formation de base sur la théorie et la pratique des Bonnes Pratiques de Fabrication, les membres du personnel nouvellement recrutés doivent recevoir une formation appropriée aux tâches qui leur sont attribuées. Leur formation continue doit être assurée et son efficacité pratique périodiquement évaluée. Les programmes de formation doivent être disponibles et approuvés, selon le cas, soit par le chef de production, soit par le chef du contrôle de la qualité. Les procès-verbaux des séances de formation doivent être conservés.

2.10. Il convient d'assurer une formation spéciale aux personnes travaillant dans les zones où les contaminations peuvent constituer un risque particulier, par exemple les zones d'atmosphère contrôlée ou les zones où sont manipulés des produits hautement actifs, toxiques, infectieux ou sensibilisants.

2.11. Les visiteurs ou le personnel non formé ne devraient pas de préférence pénétrer dans les zones de production et de contrôle de la qualité. Si cela s'avérait indispensable, une information suffisante devrait leur être donnée au préalable, en particulier au sujet de l'hygiène personnelle et des éventuelles exigences en matière de vêtements protecteurs. Ces personnes doivent alors être toujours accompagnées.

2.12. Le concept d'assurance de la qualité et toutes les mesures de nature à en améliorer la compréhension et la mise en œuvre doivent être discutés en détail au cours de séances de formation.

HYGIÈNE DU PERSONNEL

2.13. Des programmes détaillés consacrés à l'hygiène doivent être établis et adaptés aux différents besoins de l'entreprise. Ils doivent comporter des procédures relatives à la santé, à l'hygiène et à l'habillage du personnel. Les procédures doivent être comprises et observées de façon stricte par toute personne appelée à pénétrer dans les zones de fabrication et de contrôle. Les programmes d'hygiène doivent être promus par la direction et discutés de façon approfondie au cours de séances de formation.

2.14. Tout membre du personnel doit subir une visite médicale lors de l'embauche. Il est de la responsabilité du fabricant de prévoir des instructions qui garantissent que toute affection pouvant avoir de l'importance lui soit signalée. Après cette première visite, d'autres devront être pratiquées en fonction du type de travail et de l'état de santé du personnel.

2.15. Il convient de prendre les dispositions nécessaires en vue d'éviter qu'une personne souffrant d'une maladie infectieuse ou présentant des plaies non recouvertes soit employée à la fabrication de médicaments.

2.16. Toute personne pénétrant dans une zone de fabrication doit porter des vêtements protecteurs appropriés aux opérations qui s'y déroulent.

2.17. Dans les zones de production et de stockage, il doit être interdit de manger, de boire, de mâcher ou de fumer, ainsi que de garder de la nourriture, des boissons, du tabac ou des médicaments personnels. D'une façon générale, toute pratique non hygiénique doit être prohibée dans les zones de fabrication et dans toute zone où les produits pourraient en être affectés.

2.18. Le contact direct entre les mains de l'opérateur et les produits non protégés doit être évité, de même qu'avec les éléments du matériel qui entrent en contact avec les produits.

2.19. Le personnel doit être invité à utiliser les lavabos mis à sa disposition.

2.20. Les exigences particulières spécifiques à la fabrication de certains groupes de médicaments, comme les médicaments stériles, sont décrites dans les lignes directrices particulières.


CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATÉRIEL

PRINCIPE

Les locaux et le matériel doivent être situés, conçus, construits, adaptés et entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer. Leurs plan, agencement, conception et utilisation doivent tendre à minimiser les risques d'erreurs et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue d'éviter les contaminations, dont les contaminations croisées, le dépôt de poussières ou de saletés et, de façon générale, toute atteinte à la qualité des produits.

Les locaux et le matériel destinés à des opérations essentielles pour la qualité des produits doivent avoir fait l'objet d'une qualification correcte.

LOCAUX

GÉNÉRALITÉS

3.1. Les locaux doivent être situés dans un environnement qui, tenant compte des mesures prises pour protéger la fabrication, ne présente pas de risque de contamination pour les produits.

3.2. Les locaux et les équipements doivent être entretenus soigneu-sement ; les réparations et l'entretien ne doivent présenter aucun risque pour la qualité des produits. Les locaux doivent être nettoyés et, le cas échéant, désinfectés selon des procédures écrites détaillées.

3.3. L'éclairage, la température, l'humidité et la ventilation doivent être appropriés afin de ne pas affecter, directement ou indirectement, ni les médicaments durant leur fabrication et leur stockage, ni le bon fonctionnement du matériel.

3.4. Les locaux doivent être conçus, construits, équipés et entretenus en vue d'empêcher au mieux l'entrée d'insectes et d'autres animaux.

3.5. Des mesures doivent être prises en vue d'empêcher l'entrée de personnes non autorisées. Les zones de production, de stockage et de contrôle de la qualité ne doivent pas être utilisées comme lieu de passage par le personnel qui n'y travaille pas.

ZONES DE PRODUCTION

3.6. Afin de réduire les risques d'accidents sérieux imputables à des contaminations croisées, des locaux autonomes doivent être réservés à la production de médicaments particuliers, comme certains agents hautement sensibilisants (par exemple les pénicillines) ou des préparations biologiques (par exemple obtenues à partir de micro-organismes vivants).

La production de certains autres médicaments (comme certains antibiotiques, certaines hormones, certains cytostatiques, certains médicaments hautement actifs) ou de produits non médicamenteux ne devrait pas s'effectuer dans les mêmes locaux.
Pour ces produits et dans des cas exceptionnels, le principe des fabrications "par campagne " dans les mêmes locaux peut être accepté à la condition que des précautions particulières soient prises et les validations nécessaires réalisées. La fabrication de substances chimiques dangereuses, tels les pesticides et les herbicides, ne peut s'effectuer dans des locaux où sont fabriqués des médicaments.

3.7. Les locaux doivent, de préférence, être disposés selon l'ordre logique des opérations de fabrication effectuées et selon les niveaux de propreté requise.

3.8. L'agencement de l'espace réservé à la fabrication et au stockage en cours de production doit permettre de ranger de façon ordonnée et logique le matériel et les produits afin que les risques de confusion entre les différents médicaments ou leurs constituants soient minimum, d'éviter la contamination croisée et de diminuer le risque d'omission ou d'erreur dans le déroulement de toute étape de fabrication ou de contrôle.

3.9. Lorsque des matières premières, des articles de conditionnement primaire, des produits intermédiaires ou des produits vrac sont directement en contact avec l'air ambiant, les surfaces intérieures (murs, plafonds et sols) doivent être lisses, exemptes de fissures ou de joints ouverts et ne doivent pas libérer de particules ; elles doivent permettre un nettoyage aisé et efficace et, si nécessaire, la désinfection.

3.10. Les canalisations, les appareils d'éclairage, les conduites de ventilation et les autres équipements devraient être conçus et situés de façon à éviter la création de recoins difficiles à nettoyer. Dans la mesure du possible, ils devraient être accessibles par l'extérieur de la zone de fabrication pour en assurer l'entretien.

3.11. Les canalisations d'évacuation doivent être de taille convenable et être munies de siphons anti-retour. Les canalisations ouvertes doivent être évitées dans la mesure du possible, mais, lorsqu'elles se justifient, elles devraient être peu profondes de façon à faciliter le nettoyage et la désinfection.

3.12. Les zones de production doivent être correctement ventilées par des installations de traitement d'air (température, humidité et, le cas échéant, filtration) adaptées à la fois aux produits manipulés, aux opérations effectuées et à l'environnement.

3.13. La pesée des matières premières doit normalement s'effectuer dans une salle de pesées distincte et conçue à cet effet.

3.14. Aux endroits où de la poussière est libérée (par exemple lors de l'échantillonnage, de la pesée, du mélange, de la fabrication et du conditionnement de formes sèches), il convient de prendre des dispositions spécifiques pour éviter les contaminations croisées et faciliter le nettoyage.

3.15. Les locaux de conditionnement des médicaments doivent avoir été conçus à cette fin et organisés de façon à éviter les risques de confusion ou de contamination.

3.16. Les zones de conditionnement doivent être bien éclairées, particulièrement lorsque des contrôles visuels sont effectués sur la ligne de conditionnement.

3.17. Les contrôles en cours de fabrication peuvent se faire en zone de production s'ils n'introduisent pas de risques pour les médicaments.

ZONES DE STOCKAGE

3.18. Les zones de stockage doivent être de taille suffisante pour permettre un stockage ordonné des différentes catégories de produits : matières premières et articles de conditionnement, produits intermédiaires, vrac et finis, produits en quarantaine, libérés, refusés, retournés ou rappelés.

3.19. Les zones de stockage doivent être conçues et adaptées en vue d'assurer de bonnes conditions de stockage. En particulier, elles doivent être propres et sèches et maintenues dans des limites acceptables de température. Les conditions spéciales de stockage éventuellement requises (par exemple température, humidité) doivent être respectées, mesurées et contrôlées.

3.20. Les zones de réception et de distribution doivent permettre la protection des produits contre les intempéries. Les zones de réception doivent être conçues et équipées de façon à permettre, si nécessaire, le nettoyage des produits avant leur stockage.

3.21. Lorsqu'une zone distincte est réservée à la quarantaine, elle doit en porter clairement la mention et son accès doit être réservé au personnel autorisé. Tout autre système remplaçant cette quarantaine physique doit procurer un même niveau de sécurité.

3.22. Normalement, le prélèvement des échantillons des matières premières doit être effectué dans une zone séparée. Si celui-ci est effectué dans la zone de stockage, il doit être réalisé de façon à éviter toute contamination.

3.23. Une zone distincte doit être réservée au stockage des produits refusés, rappelés ou retournés.

3.24. Les produits extrêmement actifs doivent être conservés en lieu sûr.

3.25. Les articles de conditionnement imprimés sont des éléments importants pour la conformité des médicaments et doivent être stockés dans de bonnes conditions de sécurité.

ZONES DE CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

3.26. Les laboratoires de contrôle doivent normalement être séparés des zones de production. Ceci est particulièrement important pour les laboratoires de contrôle des produits biologiques, microbiologiques et des radio-isotopes, qui devraient également être séparés les uns des autres.

3.27. Les laboratoires de contrôle doivent être conçus en vue de leur usage. Ils doivent être suffisamment spacieux pour permettre d'éviter les confusions et les contaminations croisées. Une zone de stockage convenable doit être prévue pour les échantillons et les dossiers.

3.28. Des locaux distincts peuvent s'avérer nécessaires pour protéger les appareils sensibles des vibrations, des interférences électriques ou de l'humidité par exemple.

3.29. Des exigences spéciales s'imposent dans les laboratoires où sont manipulées des substances particulières, telles que des échantillons de produits biologiques ou radioactifs.

ZONES ANNEXES

3.30. Les zones de repos et de restauration doivent être séparées des autres zones.

3.31. Les vestiaires et les sanitaires doivent être facilement accessibles et adaptés au nombre d'utilisateurs. Les toilettes ne doivent pas communiquer directement avec les zones de production ou de stockage.

3.32. Les ateliers d'entretien doivent être autant que possible isolés des zones de production. Lorsque des pièces détachées et des outils sont conservés dans une zone de production, ils doivent être rangés dans des locaux ou armoires réservés à cet effet.

3.33. Les animaleries doivent être bien séparées des autres zones, avec un accès distinct pour les animaux et une installation individuelle de traitement d'air.

MATÉRIEL

3.34. Le matériel de fabrication et de contrôle doit être conçu, installé et entretenu en fonction de sa destination.

3.35. Les opérations de réparation et d'entretien ne doivent présenter aucun risque pour les produits.

3.36. Le matériel de fabrication doit être conçu de façon à permettre un nettoyage facile et minutieux. Il doit être nettoyé selon des procédures écrites détaillées et rangé dans un endroit propre et sec.

3.37. Le matériel de lavage et de nettoyage doit être choisi et utilisé de façon à ne pas être une source de contamination.

3.38. Le matériel doit être installé de façon à éviter tout risque d'erreur ou de contamination.

3.39. Le matériel de production ne doit présenter aucun risque pour les produits. Les surfaces en contact avec les produits ne doivent pas réagir avec ceux-ci, ni les absorber, ni libérer d'impuretés, dans la mesure où la qualité pourrait en être affectée.

3.40. Les balances et le matériel de mesure doivent être de portée et de précision appropriées aux opérations de production et de contrôle.

3.41. Le matériel de mesure, de pesée, d'enregistrement et de contrôle doit être étalonné et vérifié à intervalles définis et par des méthodes appropriées. Les comptes rendus de ces contrôles doivent être conservés.

3.42. Les tuyaux et les robinets inamovibles doivent être clairement étiquetés pour indiquer leur contenu et, le cas échéant, le sens du courant.

3.43. Les canalisations d'eau distillée ou désionisée et, lorsque cela s'avère nécessaire, les autres conduites d'eau doivent être désinfectées conformément à des procédures écrites ; celles-ci doivent préciser les seuils d'action en matière de contamination microbienne ainsi que les mesures à prendre.

3.44. Le matériel défectueux doit être retiré des zones de production et de contrôle ou au moins clairement étiqueté en tant que tel.


CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION

PRINCIPE

De bons documents sont un élément essentiel du système d'assurance de la qualité. Des écrits clairs évitent les erreurs inhérentes aux communications verbales et permettent de retracer l'historique d'un lot. Les spécifications, les formules de fabrication, les instructions de fabrication et de conditionnement, les procédures et les relevés, les comptes rendus et enregistrements couvrant les différentes opérations de fabrication ne doivent pas contenir d'erreur et doivent être disponibles par écrit et tenus à jour. La lisibilité des documents est d'importance capitale.

Le fabricant doit disposer de documents préétablis relatifs aux opérations et aux conditions générales de fabrication et de documents particuliers à la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents doit permettre de retracer l'historique de chaque lot fabriqué. Les documents relatifs à un lot doivent être conservés au moins un an après la date de péremption du lot concerné et au moins cinq ans après la libération du lot.

GÉNÉRALITÉS

4.1. Les spécifications décrivent en détail les exigences auxquelles doivent répondre les produits utilisés ou obtenus au cours de la fabrication. Elles servent de base à l'évaluation, de la qualité.

Les formules de fabrication, les instructions de fabrication et de conditionnement indiquent toutes les matières premières et articles de conditionnement utilisés et décrivent toutes les opérations de fabrication et de conditionnement.

Les procédures donnent les indications nécessaires à la réalisation de certaines opérations comme le nettoyage, l'habillage, les contrôles de l'environnement, l'échantillonnage, l'analyse, l'utilisation de l'équipement.

Les relevés, comptes rendus ou enregistrements (réunis dans les dossiers de lot) retracent l'historique de chaque lot de produit, y compris sa distribution ainsi que tous les autres éléments influençant la qualité du produit final.

4.2. Les documents doivent être soigneusement conçus, préparés, revus et distribués. Ils doivent correspondre aux dossiers d'autorisation de fabrication et de mise sur le marché.

4.3. Les documents doivent être agréés, signés et datés par les personnes compétentes et autorisées.

4.4. Les documents ne peuvent être ambigus : le titre, la nature et l'objet doivent être clairement indiqués. Ils doivent être présentés de façon ordonnée et être faciles à vérifier. Les documents reproduits doivent être clairs et lisibles. Le système de reproduction des documents de travail à partir des originaux doit garantir qu'aucune erreur n'est introduite.

4.5. Les documents doivent être régulièrement révisés et tenus à jour. Lorsqu'un document a été révisé, l'utilisation par inadvertance de documents périmés ne doit pas être possible.

4.6. Les documents ne doivent pas être manuscrits ; cependant, lorsqu'un document nécessite l'inscription de données, elles peuvent être écrites à la main, mais de façon claire, lisible et indélébile. L'espace réservé à ces données doit être suffisant.

4.7. Toute correction apportée à un document doit être signée et datée, la correction permettant la lecture de la mention originale.
Le cas échéant, le motif de la correction doit être noté.

4.8.Les relevés doivent être effectués au moment où chaque action est réalisée de telle sorte que toutes les opérations concernant la fabrication des médicaments puissent être reconstituées. Ils doivent être conservés au moins un an après la date de péremption du produit fini et au moins cinq ans après la libération du lot.

4.9. Les données peuvent être enregistrées par des systèmes de traitement électronique, par photographie ou par d'autres moyens fiables ; dans ces cas, les procédures détaillées du fonctionnement du système doivent être disponibles et l'exactitude des enregistrements doit être vérifiée : le fabricant doit avoir validé le système adopté en prouvant que les données pourront être correctement conservées pendant la période envisagée. Si les documents sont traités par des systèmes informatisés, seules les personnes autorisées doivent pouvoir entrer ou modifier des données dans l'ordinateur et les changements ou suppressions doivent être relevés ; l'accès doit être protégé par des mots de passe ou d'autres moyens et la saisie des données critiques doit être vérifiée indépendamment. Les dossiers de lot conservés par un système informatisé doivent être protégés contre toute perte ou altération de données par un transfert sur bande magnétique, microfilm, papier ou tout autre système. Il est particulièrement important, pendant toute la durée d'archivage, de pouvoir restituer les données dans un délai convenable et de façon lisible.

DOCUMENTS NÉCESSAIRES

4.10. Spécifications

Des spécifications, dûment approuvées et datées, doivent être établies pour les matières premières, les articles de conditionnement et les produits finis ; le cas échéant, les produits intermédiaires et les produits vrac doivent également faire l'objet de spécifications.

Spécifications pour les matières premières et les articles de conditionnement

4.11. Les spécifications pour les matières premières et les articles de conditionnement primaire ou imprimés doivent comporter, en fonction des cas :

a) leur description, y compris :
- le nom utilisé dans l'établissement et le numéro de code interne ;
- la référence, le cas échéant, à une monographie de la pharmacopée ;
- le nom des fournisseurs agréés et, si possible, le producteur d'origine des produits ;
- un spécimen des articles de conditionnement imprimés ;

b) des instructions pour l'échantillonnage et le contrôle ou les références des procédures correspondantes ;

c) les caractéristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites d'acceptation ;

d) les conditions et les précautions de stockage ;

e) la durée maximale de stockage avant recontrôle.

Spécifications pour les produits intermédiaires et vrac

4.12. Des spécifications pour les produits intermédiaires et les produits vrac doivent être établies lorsque ceux-ci sont achetés ou livrés tels quels ou si les données obtenues avec ces produits sont exploitées pour l'évaluation du produit fini. Ces spécifications doivent, selon le cas, être comparables à celles des matières premières ou des produits finis.

Spécifications pour les produits finis

4.13. Les spécifications pour les produits finis doivent comporter :

a) le nom utilisé dans l'établissement et, le cas échéant, le numéro de code ;

b) la formule ou la référence correspondante ;

c) une description de la forme pharmaceutique et des particularités du conditionnement ;

d) les instructions d'échantillonnage et de contrôle ou la référence des procédures correspondantes ;

e) les caractéristiques qualitatives et quantitatives avec les limites d'acceptation ;

f) les conditions de stockage et les précautions éventuelles ;

g) la durée de validité.

Formule de fabrication et instructions de fabrication

Une formule de fabrication et des instructions de fabrication agréées doivent exister pour chaque produit et pour chaque taille de lot à fabriquer. Ces deux documents sont souvent réunis en un seul.

4.14. La formule de fabrication doit comporter :

a) le nom du produit et la référence aux spécifications correspondantes ;

b) une description de la forme pharmaceutique, le dosage du produit et la taille du lot ;

c) une liste de toutes les matières premières entrant dans la fabrication, sous le nom utilisé dans l'établissement et avec leur numéro de référence et les quantités utilisées, ainsi que la mention de toute substance pouvant disparaître au cours de la fabrication ;

d) une évaluation du rendement final attendu, avec ses limites, ainsi que, le cas échéant, des rendements intermédiaires.

4.15. Les instructions de fabrication doivent au moins comporter :

a) l'endroit où doit être effectuée la fabrication et les principaux appareils utilisés ;

b) les méthodes ou la référence des méthodes à utiliser pour la mise en service du matériel important (par exemple pour le nettoyage, l'assemblage, l'étalonnage, la stérilisation) ;

c) des instructions détaillées pour chaque étape de la fabrication (par exemple, la vérification du produit, les pré-traitements, la séquence d'addition des produits, les temps de mélange, les températures...) ;

d) les instructions pour tous les contrôles en cours de fabrication ainsi que les valeurs limites ;

e) lorsque cela s'avère nécessaire, les exigences concernant le stockage des produits en vrac, y compris les informations sur le récipient, sur l'étiquetage et sur toute condition particulière de stockage ;

f) toute précaution particulière à observer.

Instructions de conditionnement

4.16. Des instructions de conditionnement doivent être rédigées et dûment approuvées pour chaque produit ainsi que pour chaque type et chaque taille de conditionnement. Celles-ci comportent normalement les éléments suivants, ou portent les références correspondantes :

a) le nom du produit ;

b) la description de la forme pharmaceutique et, le cas échéant, le dosage ;

c) la présentation exprimée en termes de nombre d'unités, ou de poids ou de volume du produit dans le récipient final ;

d) une liste complète de tous les articles de conditionnement nécessaires à la production d'un lot standard, y compris leurs quantités, formats et types, ainsi que le numéro de référence des spécifications de chaque article ;

e) le cas échéant, un exemple ou une reproduction des articles de conditionnement imprimés et des modèles indiquant où doivent être apposés le numéro de lot et la date de péremption des produits ;

f) les précautions particulières à observer, y compris l'examen soigneux préalable de la zone de conditionnement et du matériel pour s'assurer de l'absence de tout élément étranger au conditionnement ;

g) une description des opérations de conditionnement, y compris toute opération secondaire importante et le matériel à utiliser ;
h) les détails des contrôles en cours de fabrication avec les instructions d'échantillonnage et les limites d'acceptation.

Dossiers de fabrication de lot

4.17. Un dossier de fabrication de lot doit être constitué pour chaque lot fabriqué. Il doit être basé sur les éléments correspondants de la formule de fabrication et des instructions de fabrication. L'élaboration de ce dossier doit se faire avec le souci d'éviter toute erreur de transcription. Le dossier doit porter le numéro du lot fabriqué.

Avant de commencer la fabrication, il convient de vérifier et de noter que le matériel et la zone de travail sont bien débarrassés de tout produit ou document précédemment utilisé et que le matériel est propre et adapté.

Pendant la fabrication, les informations suivantes doivent être relevées au fur et à mesure de chaque opération et, à la fin, le relevé doit être daté et signé pour accord par le responsable des opérations de fabrication :

a) le nom du produit ;

b) les dates et heures de début, de chaque étape intermédiaire importante et de la fin de la fabrication ;

c) le nom du responsable de chaque étape de fabrication ;

d) les initiales des opérateurs des étapes critiques de la production et, le cas échéant, de la personne responsable de la vérification de ces opérations (par exemple les pesées) ;

e) le numéro de lot, le numéro d'analyse et la quantité de chaque matière première réellement pesée (y compris le numéro de lot et la quantité de tout produit récupéré ou retraité qui a été ajouté) ;

f) toute opération de fabrication ou événement d'importance et le matériel principal utilisé ;

g) un relevé des contrôles en cours de fabrication et les initiales des personnes qui les ont effectués ainsi que les résultats obtenus ;

h) les quantités de produit obtenu à différentes étapes intermédiaires de la fabrication (rendement) ;

i) des notes portant sur tout problème particulier, même de détail et l'autorisation signée pour toute modification par rapport à la formule de fabrication et aux instructions de fabrication.

Dossiers de conditionnement de lot

4.18. Un dossier de conditionnement de lot doit être constitué pour chaque lot ou partie de lot conditionné. II doit se baser sur les éléments correspondants des instructions de conditionnement et l'élaboration d'un tel dossier doit être faite avec le souci d'éviter les erreurs de transcription. Le dossier doit porter le numéro de lot et la quantité de produit vrac à conditionner, ainsi que le numéro de lot et la quantité prévue de produit fini à obtenir.

Avant de commencer toute opération de conditionnement, il convient de vérifier et de noter que le matériel et la zone de travail sont débarrassés de tout produit conditionné précédemment, de documents ou d'éléments étrangers aux opérations de conditionnement prévues et que le matériel est propre et bien adapté.

Les informations suivantes doivent être consignées au fur et à mesure de l'avancement des opérations et, à la fin, le dossier doit être daté et signé pour accord par le (les) responsable(s) des opérations de conditionnement :

a) le nom du produit ;

b) la (les) date(s) et heures des opérations de conditionnement ;

c) le nom du responsable effectuant les opérations de condi-tionnement ;

d) les initiales des opérateurs des différentes étapes importantes ;

e) les relevés des vérifications portant sur l'identité et la conformité aux instructions de conditionnement, y compris les résultats des contrôles en cours de conditionnement ;

f) des indications sur les opérations de conditionnement effectuées, y compris les références du matériel et des lignes de conditionnement utilisées ;

g) si possible, des échantillons des articles de conditionnement imprimés utilisés, avec les modèles des codes de lot, des dates de péremption et de toute surimpression ;

h) des notes portant sur tout problème particulier, y compris les précisions sur tout écart par rapport aux instructions de conditionnement avec, dans ce cas, l'autorisation écrite du responsable ;

i) les quantités et le numéro de référence ou marque d'identification de tous les articles de conditionnement imprimés ainsi que des produits vrac fournis, utilisés, détruits ou retournés au stock et les quantités du produit obtenu, avec le bilan comparatif.

Procédures et enregistrements

Réception

4.19. La réception de chaque matière première ou article de conditionnement primaire ou imprimé doit faire l'objet d'une procédure écrite et chaque livraison doit être enregistrée.

4.20. Les enregistrements de réception doivent comporter :

a) le nom du produit inscrit sur le bon de livraison et sur les récipients ;
b) le nom donné au produit dans l'établissement (s'il est différent de a)) et son code ;
c) la date de réception ;
d) le nom du fournisseur et si possible le nom du fabricant ;
e) le numéro de lot du fabricant ou son numéro de référence ;
f) la quantité totale et le nombre de récipients reçus ;
g) le numéro de lot du produit attribué après sa réception ;
h) tout autre commentaire pertinent (par exemple, l'état des récipients).

4.21. L'étiquetage interne, la quarantaine, le stockage des matières premières, des articles de conditionnement et des autres produits doivent faire l'objet de procédures écrites.
Echantillonnage

4.22. Des procédures écrites d'échantillonnage doivent être établies ; elles comportent des indications sur la (ou les) personne(s) autorisée(s) à prélever des échantillons, les méthodes et le matériel à utiliser, les quantités à prélever et toute précaution à observer en vue d'éviter la contamination du produit ou toute détérioration de sa qualité (voir chapitre 6, point 13.).
Contrôle

4.23. Des procédures écrites doivent être établies pour le contrôle des produits aux différentes étapes de fabrication, détaillant les méthodes et l'appareillage à utiliser. Les contrôles effectués doivent être enregistrés (voir chapitre 6, point 17.).

Autres documents

4.24. Des procédures écrites pour l'acceptation et le refus des produits doivent être établies et tout particulièrement pour la libération du produit fini par le pharmacien responsable (voir chapitre 2, point 2.4).

4.25. La distribution de chaque lot de produit fini doit être consignée afin de faciliter le retrait du lot en cas de nécessité (voir chapitre 8).

4.26. Des procédures écrites et, le cas échéant, les comptes rendus des mesures prises et des résultats obtenus doivent être établis pour :

- les validations ;
- le montage des appareils et leur étalonnage ;
- l'entretien, le nettoyage et la désinfection ;
- les questions de personnel, y compris la formation, l'habillage et l'hygiène ;
- la surveillance de l'environnement ;
- la lutte contre les parasites ;
- les réclamations ;
- les retraits ;
- les retours.

4.27. Des modes d'emploi clairs doivent être disponibles pour les appareils de fabrication et de contrôle les plus importants.

4.28. Les équipements importants ou essentiels doivent être accompagnés d'un " cahier de route " mentionnant, selon le cas, toutes les validations, les étalonnages, les opérations d'entretien, de nettoyage ou de réparation, avec les dates et le nom des personnes ayant effectué ces opérations.

4.29. Chaque utilisation de matériel important doit être convenablement enregistrée, de façon chronologique, de même que les locaux où se sont effectuées les opérations de fabrication.


CHAPITRE 5 : PRODUCTION

PRINCIPE

Les opérations de production doivent suivre des instructions et des procédures bien définies ; elles doivent répondre aux principes de Bonnes Pratiques de Fabrication en vue d'obtenir des produits de la qualité requise et correspondant à leurs autorisations de fabrication et de mise sur le marché.

Des moyens suffisants et adaptés doivent être disponibles pour effectuer les contrôles en cours de fabrication. Des mesures à caractère technique ou organisationnel doivent être prises pour éviter les contaminations croisées et les substitutions. Toute fabrication nouvelle ou modification importante d'un procédé de fabrication doit avoir été validée. Les phases critiques des procédés de fabrication doivent être périodiquement revalidées.

GÉNÉRALITÉS

5.1. La production doit être menée et surveillée par des personnes compétentes.

5.2. Toutes les manutentions de produits, à l'occasion de la réception et de la quarantaine, de l'échantillonnage, du stockage, de l'étiquetage, de la fourniture aux ateliers, des opérations de production, du conditionnement et de la distribution doivent être effectuées conformément à des procédures ou à des instructions écrites et, si nécessaire, enregistrées.

5.3. La conformité du bon de fourniture à la commande doit être contrôlée à chaque livraison. Les récipients doivent être nettoyés si nécessaire et étiquetés conformément aux instructions.

5.4. Les récipients endommagés ou tout autre incident qui pourrait porter atteinte à la qualité d'un produit doivent être détectés, notés et signalés au contrôle de la qualité.

5.5. Les produits réceptionnés et les produits finis doivent être mis en quarantaine, physiquement ou administrativement, immédiatement après leur réception ou leur fabrication et jusqu'à leur libération en vue de leur usage ou de leur distribution.

5.6. Les produits intermédiaires et vrac achetés en tant que tels doivent être traités lors de leur réception comme des matières premières.

5.7. Tous les produits doivent être stockés dans les conditions appropriées établies par le fabricant et de façon coordonnée en vue de permettre une séparation des lots et une rotation des stocks.

5.8. Dans les opérations de production où cela se justifie, les rendements doivent être contrôlés et les bilans comparatifs effectués pour s'assurer qu'il n'y a pas d'écart supérieur aux limites acceptables.

5.9. Des produits différents ne doivent pas faire l'objet d'opérations de fabrication simultanées ou consécutives dans le même local, à moins qu'il n'y ait aucun risque de mélange ou de contamination.

5.10. A chaque étape de la production, les produits doivent être protégés des contaminations microbiennes et autres.

5.11. Lorsque des substances ou des produits secs sont utilisés, des précautions particulières doivent être prises en vue d'éviter la production et la dissémination de poussières. Ceci s'applique particulièrement à la manipulation de produits hautement actifs ou sensibilisants.

5.12. A tout moment de la production, tous les produits, les récipients contenant du vrac, le matériel le plus important et, le cas échéant, les locaux utilisés, doivent être étiquetés ou identifiés par tout autre moyen en indiquant le nom du produit fabriqué, son dosage, si nécessaire et le numéro de lot. S'il y a lieu, le stade de production doit également être mentionné.

5.13. Les étiquettes apposées sur les récipients, le matériel et les locaux doivent être clairs, sans ambiguïté et sous la présentation propre à l'établissement. Outre les indications portées sur les étiquettes, il est souvent utile d'utiliser des couleurs pour indiquer le statut du produit (par exemple en quarantaine, accepté, refusé, propre).

5.14. La bonne exécution des connexions entre les conduites et les autres appareils utilisés pour transporter certains produits d'une zone à l'autre doit être contrôlée.

5.15. Tout écart par rapport aux instructions ou aux procédures doit être évité dans la mesure du possible. En cas d'écart, celui-ci doit éventuellement faire l'objet d'une dérogation écrite par une personne compétente. Le département du contrôle de la qualité doit être impliqué si nécessaire.

5.16. L'accès aux zones de fabrication doit être limité au personnel autorisé.

5.17. Normalement, il convient d'éviter de fabriquer des produits non médicamenteux dans les locaux et avec le matériel destinés à la fabrication de médicaments.

PRÉVENTION DES CONTAMINATIONS CROISÉES PENDANT LA FABRICATION

5.18. La contamination d'une matière première ou d'un produit par un autre produit doit être évitée. Ce risque de contamination croisée accidentelle a pour origine la libération incontrôlée de poussières, gaz, vapeurs, aérosols ou organismes à partir des matières premières et des produits en cours de fabrication, des résidus provenant du matériel et des vêtements des opérateurs. L'importance du risque varie selon le type de contaminant et de produit contaminé.

Parmi les contaminants les plus dangereux, on trouve les substances hautement sensibilisantes, les préparations biologiques contenant par exemple des organismes vivants, certaines hormones, les cytotoxiques ou d'autres médicaments hautement actifs. Les médicaments pour lesquels une contamination croisée revêt probablement une importance majeure sont les médicaments injectables et les médicaments administrés à fortes doses ou pendant une longue période.

5.19. Des mesures techniques ou une organisation appropriée doivent pouvoir limiter la contamination croisée, comme par exemple :

a) la production dans des zones séparées (exigée pour des produits comme les pénicillines, les vaccins vivants, les préparations bactériennes vivantes et certains autres produits biologiques), ou en travaillant par campagnes (séparation dans le temps) suivies d'un nettoyage approprié ;

b) l'installation de sas et de systèmes d'extraction d'air ;

c) la diminution du risque de contamination causée par la circulation ou la reprise d'air insuffisamment ou non traité ;

d) le port de vêtements protecteurs dans les zones où sont fabriqués des produits à haut risque de contamination croisée ;

e) l'utilisation de procédures de nettoyage et de décontamination d'efficacité connue (un nettoyage insuffisant du matériel est une source habituelle de contamination croisée) ;

f) l'utilisation de " systèmes clos " de fabrication ;

g) la vérification de l'absence de résidus et l'usage d'étiquettes mentionnant le statut " nettoyé " ou " non nettoyé " du matériel.

5.20. Les mesures prises pour prévenir la contamination croisée ainsi que leur efficacité doivent être contrôlées périodiquement selon des procédures prévues.

VALIDATION

5.21. Les études de validation doivent conforter les Bonnes Pratiques de Fabrication ; elles doivent être menées conformément à des procédures définies. Les résultats et les conclusions doivent être consignés.

5.22. Lors de l'adoption d'une nouvelle formule de fabrication ou d'une nouvelle méthode de préparation, il convient de démontrer qu'elle satisfait à la production de routine et que le processus choisi, avec les produits et le matériel prévus, donne systématiquement un produit de la qualité requise.

5.23. Il convient de valider toute modification importante du processus de fabrication, y compris au niveau du matériel ou des produits, lorsque cette modification peut affecter la qualité du produit ou la reproductibilité du processus.

5.24. Les procédés et les procédures doivent être périodiquement soumis à une nouvelle validation critique en vue de confirmer leur aptitude à conduire aux résultats escomptés.

MATIÈRES PREMIÈRES

5.25. L'achat de matières premières est une opération importante qui requiert un personnel possédant une connaissance particulière et approfondie des fournisseurs.

5.26. Les matières premières ne doivent être achetées qu'auprès de fournisseurs agréés, cités dans les spécifications correspondantes ; si possible, l'achat doit se faire directement chez le producteur. Il est souhaitable que le fabricant du médicament discute avec les fournisseurs les spécifications qu'il a établies pour les matières premières. De même, il est utile que tous les aspects de la production et du contrôle des matières premières en question, y compris la manutention, l'étiquetage, les exigences de conditionnement ainsi que les procédures de réclamation et de refus soient discutés avec le producteur ou le fournisseur.

5.27. A chaque livraison, l'intégrité des emballages ou des récipients doit être contrôlée, ainsi que leur fermeture et la correspondance entre le bon de livraison et l'étiquette du fournisseur.

5.28. Lorsqu'une livraison de matières premières est constituée de différents lots, ceux-ci doivent être considérés séparément pour l'échantillonnage, l'analyse et l'acceptation.

5.29. Les matières premières stockées doivent être correctement étiquetées (voir chapitre 6, point 13.).

Les étiquettes doivent porter au moins les informations suivantes :

- le nom utilisé dans l'établissement pour le produit et, le cas échéant, le code interne ;
- un numéro de lot attribué lors de la réception ;
- le statut du contenu (par exemple, en quarantaine, en cours d'analyse, accepté, refusé) ;
- le cas échéant, la date de péremption ou une date après laquelle un nouveau contrôle s'impose.

En cas d'utilisation de systèmes de stockage totalement informatisés, l'ensemble des informations détaillées ci-dessus ne doit pas nécessairement apparaître en clair sur l'étiquette.

5.30. Une procédure ou des dispositions appropriées doivent donner toutes les garanties concernant l'identité du contenu de chaque récipient de matière première. Les récipients dans lesquels des échantillons ont été pris doivent être identifiés (voir chapitre 6, point 13.).

5.31. Seules peuvent être utilisées en fabrication les matières premières qui ont été libérées par le département du contrôle de la qualité et qui sont en cours de validité.

5.32. Les matières premières ne peuvent être délivrées que par des personnes désignées à cet effet et selon une procédure écrite, ceci en vue de garantir que les matières premières prévues sont bien pesées ou mesurées avec précision dans des récipients propres et correctement étiquetés.

5.33. La nature de chaque substance délivrée, ainsi que son poids ou son volume, doivent être vérifiés indépendamment et la vérification notée.

5.34. Les produits délivrés en vue de la fabrication d'un même lot doivent être rassemblés et étiquetés comme tels de façon visible.

OPÉRATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMÉDIAIRES ET VRAC

5.35. Avant de commencer toute opération de fabrication, il convient de s'assurer de la propreté de la zone de travail et du matériel ; toute matière première, produit, résidu de fabrication antérieure ou document devenu inutile doivent être éliminés.

5.36. Les produits intermédiaires et les produits en vrac doivent être conservés dans des conditions convenables.

5.37. Les processus essentiels doivent être validés (voir section " VALIDATION " dans ce chapitre).

5.38. Les contrôles en cours de fabrication et les contrôles de l'environnement qui s'imposent doivent être effectués et enregistrés.

5.39. Tout écart significatif par rapport au rendement attendu doit être analysé.

ARTICLES DE CONDITIONNEMENT

5.40. L'achat, la manutention et le contrôle des articles de conditionnement primaire ou imprimés doivent recevoir la même attention que celle portée aux matières premières.

5.41. Les articles de conditionnement imprimés doivent être particulièrement surveillés. Ils doivent être stockés dans des zones convenablement protégées en vue d'empêcher tout accès non autorisé. Les étiquettes volantes et les autres articles de conditionnement imprimés en vrac doivent être stockés et transportés dans des boîtes individuelles et fermées de façon à éviter toute substitution. Les articles de conditionnement ne peuvent être sortis du magasin que par du personnel autorisé et conformément à une procédure agréée et détaillée.

5.42. Chaque livraison ou chaque lot d'articles de conditionnement primaire ou imprimés doit recevoir un numéro de référence particulier ou un autre moyen d'identification.

5.43. Les articles de conditionnement primaire ou imprimés qui sont périmés ou hors d'usage doivent être détruits et leur destruction enregistrée.

OPÉRATIONS DE CONDITIONNEMENT

5.44. Lors de l'établissement d'un programme de conditionnement, une attention particulière doit être portée à la limitation des risques de contamination croisée, de mélange ou de substitution. Des produits d'apparence semblable ne doivent pas être conditionnés à proximité les uns des autres sauf s'il existe entre eux une séparation physique.

5.45. Avant le début de toute opération de conditionnement, il convient de vérifier que la zone de travail, les lignes de conditionnement, les machines à imprimer et tout autre matériel sont propres et débarrassés de tout produit, élément ou document utilisé précédemment et devenu inutile.

Cette vérification du " vide de ligne " doit être effectuée suivant une procédure appropriée.

5.46. Le nom et le numéro de lot de chaque produit à conditionner doivent être indiqués sur chaque ligne ou poste de conditionnement.

5.47. La quantité, l'identité et la conformité aux instructions de conditionnement de tous les produits et articles de conditionnement doivent être contrôlées au moment de leur fourniture à l'atelier de conditionnement.

5.48. Les récipients doivent être propres ; avant le remplissage, il faut veiller à l'absence ou à l'enlèvement de tout contaminant tels que fragments de verre ou particules métalliques.

5.49. Normalement, l'étiquetage doit être effectué aussi rapidement que possible après le remplissage et la fermeture. Si ce n'est pas le cas, des procédures appropriées doivent être mises en œuvre afin d'éviter toute substitution ou erreur d'étiquetage.

5.50. Le déroulement correct de toute opération d'impression du numéro de code ou de la date de péremption par exemple, effectuée séparément au cours du conditionnement, doit être vérifié et la vérification notée. Il faut prêter une attention particulière à toute impression manuelle, laquelle doit être vérifiée à intervalles réguliers.

5.51. L'emploi d'étiquettes prédécoupées et les opérations de surimpression effectuées hors ligne nécessitent une attention particulière. En vue d'éviter les substitutions, il est préférable d'utiliser des étiquettes en rouleaux plutôt que des étiquettes prédécoupées.

5.52. Le fonctionnement correct de tout lecteur de code électronique, compteur d'étiquettes ou dispositif semblable doit être contrôlé.

5.53. Les données imprimées ou marquées sur les articles de conditionnement doivent être bien nettes et ne doivent ni s'effacer ni se décolorer.

5.54. Les contrôles du produit en ligne de conditionnement doivent permettre de vérifier au moins les points suivants :

a) l'apparence générale du conditionnement ;
b) la présence de tous les éléments de conditionnement ;
c) l'utilisation des produits et des articles de conditionnement corrects ;
d) l'exactitude des surimpressions ;
e) le fonctionnement correct des contrôles de ligne.

Les échantillons prélevés sur une ligne de conditionnement ne devraient pas être remis dans le lot.

5.55. Les produits qui ont subi un traitement inhabituel ne devraient être réintroduits dans le processus normal qu'après avoir reçu une autorisation délivrée après un contrôle particulier et une enquête menée par du personnel mandaté. Cette opération doit faire l'objet d'un compte rendu.

5.56. Toute différence significative ou inhabituelle observée lors de l'établissement du bilan comparatif de la quantité de produit vrac, du nombre d'articles de conditionnement imprimés et du nombre d'unités produites, doit être analysée et une réponse satisfaisante doit y avoir été apportée avant la libération du lot.

5.57. A la fin d'une opération de conditionnement, tout article non utilisé et portant le numéro du lot doit être détruit et cette destruction enregistrée. Une procédure doit être prévue pour le cas où des articles imprimés sans numéro de lot sont retournés au stock.

PRODUITS FINIS

5.58. Les produits finis doivent être maintenus en quarantaine jusqu'à la libération définitive du lot dans les conditions établies par le fabricant.

5.59. L'examen des produits finis et les documents nécessaires pour la libération du produit destiné à la vente sont décrits au chapitre 6 : contrôle de la qualité.

5.60. Après libération, les produits finis constituant le stock courant doivent être conservés selon les conditions établies par le fabricant.

PRODUITS REFUSÉS, RÉCUPÉRÉS ET RETOURNÉS

5.61. Les produits refusés doivent en porter clairement l'indication et être stockés séparément dans une zone d'accès réservé. Ils doivent être soit retournés au fournisseur soit, le cas échéant, subir un retraitement ou être détruits. Quelle que soit l'action entreprise, elle doit être approuvée par une personne autorisée et faire l'objet d'un compte rendu.

5.62. Le retraitement de produits refusés devrait être exceptionnel. Il ne peut être permis que si la qualité du produit final n'en est pas affectée, si les spécifications sont bien respectées et si l'opération est effectuée conformément à une procédure définie et agréée après évaluation des risques encourus. Le retraitement doit faire l'objet d'un compte rendu.

5.63. L'introduction de tout ou d'une partie de lots précédents, conformes à la qualité requise, dans un lot à un stade donné de la fabrication, doit être préalablement autorisée. Cette récupération doit être effectuée conformément à une procédure établie après évaluation des risques encourus, notamment une quelconque influence sur la période de validité du médicament. La récupération doit faire l'objet d'un compte rendu.

5.64. La nécessité de réaliser des contrôles supplémentaires sur tout produit fini qui a été retraité, ou dans lequel un produit récupéré a été incorporé, doit être prise en considération par le département du contrôle de la qualité.

5.65. Sauf si leur qualité ne fait aucun doute, les produits ayant fait l'objet d'un retour du marché doivent être détruits s'ils ne sont pas restés sous le contrôle du fabricant ; leur remise en vente, leur réétiquetage ou leur incorporation à un lot ultérieur ne peuvent être envisagés qu'après un examen critique effectué par le département du contrôle de la qualité selon une procédure écrite.

Lors de cet examen, la nature du produit, les conditions de stockage requises, son état et l'historique de la situation, ainsi que le temps écoulé depuis sa livraison, doivent être pris en considération. Ces produits ne doivent pas être jugés aptes à une remise sur le marché ou à une réutilisation s'il subsiste le moindre doute sur leur qualité ; un retraitement chimique en vue de récupérer le principe actif peut cependant s'avérer acceptable. Toute action entreprise doit faire l'objet d'un compte rendu.


CHAPITRE 6 : CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

PRINCIPE

Le contrôle de la qualité concerne l'échantillonnage, l'établissement de spécifications et l'analyse, ainsi que l'organisation, l'établissement des documents et les procédures de libération qui garantissent que les essais nécessaires et appropriés ont bien été effectués, que les matières premières et les articles de conditionnement ne sont pas libérés pour la fabrication, ni les produits finis libérés en vue de leur vente ou de leur distribution, avant que leur qualité n'ait été jugée satisfaisante. Le contrôle de la qualité ne se limite donc pas aux activités de laboratoire, mais doit participer à toutes les décisions qui peuvent concerner la qualité du produit. L'indépendance du contrôle de la qualité par rapport à la production est un élément fondamental de son bon fonctionnement (voir aussi chapitre 1).

GÉNÉRALITÉS

6.1. Tout fabricant doit posséder un département de contrôle de la qualité. Ce département est indépendant des autres et est placé sous l'autorité d'une personne possédant des qualifications et une expérience suffisantes et disposant d'un ou plusieurs laboratoires de contrôle.

Des moyens suffisants doivent lui être fournis afin que soit garantie la mise en œuvre efficace et fiable de toute disposition prise par le contrôle de la qualité.

6.2. Les principales fonctions attribuées au responsable du contrôle de la qualité sont résumées au chapitre 2. Le département du contrôle de la qualité, dans son ensemble, a encore d'autres attributions telles que l'établissement, la validation et la mise en œuvre des procédures de contrôle de qualité, la tenue de l'échantillothèque, la vérification de l'étiquetage des récipients, le contrôle de la stabilité des produits, une participation aux enquêtes effectuées à la suite de plaintes concernant la qualité des produits, etc. Toutes ces opérations doivent suivre des procédures écrites et, le cas échéant, faire l'objet de comptes rendus.

6.3. L'évaluation des produits finis, en vue de leur libération pour la vente ou la distribution, doit prendre en compte l'ensemble des données nécessaires (résultats analytiques), y compris les conditions de production, les résultats des contrôles en cours de fabrication, l'examen des documents de fabrication (conditionnement compris), la conformité aux spécifications du produit fini et l'examen du conditionnement final.

6.4. Le personnel du département de contrôle de la qualité doit avoir accès aux zones de production pour prélever les échantillons et effectuer les enquêtes nécessaires.

BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

6.5. Les locaux et équipements des laboratoires de contrôle doivent répondre aux critères correspondants détaillés au chapitre 3.

6.6. Le personnel, les locaux et le matériel des laboratoires doivent être adaptés aux tâches imposées par la nature et l'importance des fabrications. Le recours à des laboratoires extérieurs, conformément aux principes détaillés au chapitre 7, l’analyse en sous-traitance, est acceptable pour des raisons particulières, mais ce recours doit être mentionné dans les dossiers du contrôle de la qualité.

Documents

6.7. Les documents utilisés dans les laboratoires doivent suivre les principes énoncés au chapitre 4. Un nombre important de ces documents traite du contrôle de la qualité et les éléments suivants doivent être facilement disponibles pour ce département :

- les spécifications ;
- les procédures d'échantillonnage ;
- les procédures de contrôle et les enregistrements (y compris les documents de travail utilisés lors de l'analyse et les cahiers de laboratoire) ;
- les rapports d'analyse et les certificats ;
- les données concernant la surveillance de l'environnement, lorsque cela s'impose ;
- les résultats des validations des méthodes de contrôle, le cas échéant ;
- les procédures et les enregistrements concernant l'étalonnage des instruments et la maintenance du matériel.

6.8. Tout document du contrôle de la qualité concernant un lot doit être conservé un an après la date de péremption du lot et au moins cinq ans après la libération du lot

6.9. Il est conseillé de conserver certaines données (comme les résultats d'analyses, les rendements, les données de surveillance de l'environnement...) de façon à permettre l'étude de leur évolution dans le temps.

6.10. Outre l’information faisant partie du dossier de lot, les autres données originales comme les cahiers de laboratoire et les enregistrements doivent être conservées et pouvoir être retrouvées rapidement.

Echantillonnage

6.11. Le prélèvement d'échantillons doit s'effectuer selon des procédures écrites et approuvées précisant :

- la méthode d'échantillonnage ;
- le matériel à utiliser ;
- la quantité d'échantillons à prélever ;
- les instructions pour toute division de l'échantillon ;
- le type et la nature du récipient à utiliser ;
- l'identification des récipients à partir desquels des échantillons ont été prélevés ;
- toute précaution particulière à observer, particulièrement lors de l'échantillonnage des produits stériles ou dangereux ;
- les conditions de stockage ;
- les instructions de nettoyage et de stockage du matériel d'échantillonnage.

6.12. Les échantillons qui devront éventuellement servir de référence doivent être représentatifs du lot dont ils sont issus.
D'autres échantillons peuvent également être prélevés pour surveiller les étapes délicates d'une production (par exemple, le début ou la fin d'un processus de fabrication).

6.13. Les récipients contenant des échantillons doivent porter une étiquette mentionnant le contenu, le numéro de lot, la date d'échantillonnage et les récipients à partir desquels les échantillons ont été prélevés.

6.14. Les échantillons de référence de chaque lot de produit fini doivent être conservés pendant un an après la date de péremption. Les produits finis doivent normalement être conservés dans leur conditionnement définitif et selon les conditions recommandées. Les échantillons de matières premières (sauf les solvants, les gaz et l'eau) doivent être conservés aussi longtemps que sont conservés les échantillons des produits finis fabriqués avec ces lots. Ces échantillons doivent être conservés en quantité suffisante pour effectuer au moins une analyse complète. Cette période peut être raccourcie si leur stabilité, mentionnée dans la spécification correspondante, est inférieure. Tous ces échantillons doivent être tenus à la disposition des autorités compétentes. Pour certains médicaments fabriqués à l'unité ou en très petite série, ou dont la conservation poserait des problèmes particuliers, d'autres conditions de prélèvement et de conservation d'échantillons peuvent être définies en accord avec l'autorité compétente.

Contrôle

6.15. Les méthodes d'analyse doivent être validées. Tous les contrôles décrits dans l'autorisation de mise sur le marché doivent être effectués conformément aux méthodes approuvées.

6.16. Les résultats doivent être enregistrés et vérifiés en vue de s'assurer de leur cohérence. Tout calcul doit être soigneusement vérifié.

6.17. Les contrôles effectués doivent être enregistrés et les enregistrements comprendre au moins les données suivantes :

a) le nom du produit, le cas échéant, son dosage ;
b) le numéro de lot et, le cas échéant, le nom du fabricant et du fournisseur ;
c) les références aux spécifications correspondantes et aux procé-dures de contrôle ;
d) les résultats des analyses, y compris les observations et les calculs, ainsi que les références à tout certificat d'analyse ;
e) les dates des contrôles ;
f) les initiales des opérateurs ;
g) le cas échéant, les initiales des personnes qui ont vérifié les analyses et les calculs ;
h) une décision claire d'acceptation ou de refus (ou toute autre décision sur le statut du produit) et la signature, datée, du responsable désigné.

6.18. Tous les contrôles en cours de fabrication, y compris ceux qui sont effectués en zone de production par du personnel de production, doivent être réalisés selon des méthodes approuvées par le contrôle de la qualité et les résultats faire l'objet de comptes rendus.

6.19. Une attention particulière doit être portée à la qualité des réactifs, de la verrerie graduée, des solutions titrées, des étalons et des milieux de culture. Leur préparation doit se faire selon des procédures écrites.

6.20. Les produits ou solutions de réactifs préparés en vue d'un usage prolongé doivent porter la date de leur préparation et la signature de celui qui les a préparés. La date de péremption des réactifs instables et des milieux de culture doit être indiquée sur l'étiquette, de même que les conditions particulières de conservation. De plus, pour les solutions titrées, la dernière date de titrage et le titre en cours doivent être indiqués.

6.21. Lorsque cela s'avère nécessaire, la date de réception des produits utilisés pour les analyses (par exemple les réactifs et les substances de référence) doit être indiquée sur le récipient. Les instructions pour l'utilisation et la conservation doivent être respectées. Dans certains cas, il peut être nécessaire d'effectuer une identification et d'autres contrôles des réactifs lors de leur réception ou avant leur emploi.

6.22. Les animaux destinés au contrôle des produits doivent être, le cas échéant, placés en quarantaine avant leur utilisation. Ils doivent être gardés et surveillés de façon à ce qu'ils conviennent à l'utilisation prévue. Ils doivent être identifiés et faire l'objet d'un dossier retraçant l'historique de leur utilisation.


CHAPITRE 7 : FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE

PRINCIPE

Toute opération de fabrication, ou liée à la fabrication et l'analyse réalisées en sous-traitance doivent être convenablement précisées, convenues et contrôlées en vue d'éviter tout malentendu susceptible de conduire à un travail ou à un produit de qualité insuffisante. Un contrat écrit doit être établi entre le donneur d'ordre et le sous-traitant en vue de fixer clairement les obligations de chaque partie, notamment le respect des principes et lignes directrices des Bonnes Pratiques de Fabrication par le sous-traitant.
Le contrat doit préciser la façon selon laquelle le pharmacien responsable libérant chaque lot de produit destiné à la vente, exerce sa pleine responsabilité.

Le sous-traitant ne doit pas lui-même sous-traiter tout ou partie du travail confié par contrat par le donneur d'ordre sans y avoir été autorisé par écrit par celui-ci. Le sous-traitant doit respecter les principes et lignes directrices des Bonnes Pratiques de Fabrication qui le concernent et se soumettre aux inspections des autorités compétentes.

Note : ce chapitre traite de la responsabilité des fabricants vis-à-vis des autorités compétentes dans le cadre de la réglementation concernant les autorisations de fabrication et de mise sur le marché. Il ne modifie en rien les responsabilités respectives du sous-traitant et du donneur d'ordre vis-à-vis des consommateurs ; ces responsabilités sont régies par d'autres dispositions des lois communautaires et nationales.

GÉNÉRALITÉS

7.1. Toute opération de fabrication, ou liée à la fabrication et l'analyse réalisées en sous-traitance doivent être couvertes par un contrat écrit qui spécifie les dispositions techniques prises à leur sujet.

7.2. Tous les accords pris en matière d'opération de fabrication, ou liée à la fabrication et d'analyse réalisées en sous-traitance, y compris toute proposition de modification des dispositions techniques ou autres, doivent être en conformité avec l'autorisation de mise sur le marché du produit concerné.

LE DONNEUR D'ORDRE

7.3. Il appartient au donneur d’ordre d’évaluer la capacité du sous-traitant à réaliser correctement le travail demandé ; il est aussi de sa responsabilité de s'assurer, par contrat, que les principes des Bonnes Pratiques de Fabrication décrites dans le présent guide sont respectés.

7.4. Le donneur d'ordre doit procurer au sous-traitant toute l'information nécessaire à la réalisation correcte des opérations sous contrat et cela en conformité avec l'autorisation de mise sur le marché et avec toute autre exigence légale. Le donneur d'ordre doit s'assurer que le sous-traitant est pleinement conscient de tous les problèmes liés à la fabrication du produit ou au travail demandé, problèmes qui pourraient constituer un risque pour ses locaux, son matériel, son personnel ou d'autres produits ou articles.

7.5. Le donneur d'ordre doit s'assurer que tous les produits fabriqués et les articles qui lui sont livrés par le sous-traitant situé à Monaco répondent bien à leurs spécifications ou qu'ils ont été libérés par le pharmacien responsable, si l'opération pharmaceutique est réalisée dans un établissement pharmaceutique à Monaco.

Si le sous-traitant est situé dans un Etat membre de l' Union européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, le donneur d'ordre doit s'assurer que, tous les produits fabriqués et les articles qui lui sont livrés par le sous-traitant répondent bien à leurs spécifications ou qu'ils ont été libérés par une personne qualifiée reconnue par l'autorité compétente de l'Etat concerné.

LE SOUS-TRAITANT

7.6. Le sous-traitant doit posséder des locaux et du matériel adéquats, une expérience et une connaissance suffisantes et un personnel compétent en vue d'effectuer de façon satisfaisante le travail demandé par le donneur d'ordre. La fabrication en sous-traitance ne peut être effectuée que par un fabricant titulaire d'une autorisation de fabrication.

7.7. Le sous-traitant doit vérifier que tous les produits qui lui sont livrés conviennent à leur destination.

7.8. Le sous-traitant ne peut lui-même sous-traiter à une tierce partie le travail qui lui est confié par contrat sans que le donneur d'ordre n'ait effectué une évaluation préalable et donné son accord par écrit. Les dispositions prises entre le premier sous-traitant et la tierce partie doivent garantir que les informations concernant la fabrication et l'analyse sont disponibles de la même façon qu'entre le premier donneur d'ordre et le premier sous-traitant.

7.9. Le sous-traitant doit s'abstenir de toute activité qui pourrait affecter la qualité des produits fabriqués et de l'analyse pour le donneur d'ordre.

LE CONTRAT

7.10. Un contrat doit être établi entre le donneur d'ordre et le sous-traitant, précisant leurs responsabilités respectives dans la fabrication et le contrôle du produit. Les aspects techniques du contrat doivent être convenus par des personnes compétentes possédant des connaissances appropriées en technologie pharmaceutique, en analyse et en Bonnes Pratiques de Fabrication.

Tous les accords pris pour la fabrication et l'analyse doivent être en conformité avec l'autorisation de mise sur le marché et agréés par les deux parties.

7.11. Le contrat doit préciser de quelle façon le pharmacien responsable libérant le lot destiné à la vente doit s'assurer de la conformité de la fabrication et du contrôle de chaque lot aux exigences de l'autorisation de mise sur le marché. A Monaco, dans les Etats membres de l'Union européenne ou dans un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen, le contrat doit préciser de quelle façon la personne qualifiée, reconnue par l'autorité compétente de l'Etat concerné, libérant le lot destiné à la vente doit s'assurer de la conformité de la fabrication et du contrôle de chaque lot aux exigences de l'autorisation de mise sur le marché.

7.12. Le contrat doit définir clairement qui est responsable de l'achat des matières premières et des articles de conditionnement, de leur contrôle et de leur acceptation, de la décision d'entreprendre la fabrication et les contrôles de qualité, y compris les contrôles en cours de fabrication et qui est responsable du prélèvement d'échantillons et de l' analyse. Dans le cas où l'analyse est sous-traitée, le contrat doit préciser si le sous-traitant doit ou non prélever les échantillons dans les locaux du fabricant.

7.13. Les dossiers de fabrication, d'analyse et de distribution, ainsi que les échantillons de référence doivent être conservés par le donneur d'ordre ou mis à sa disposition. Toute pièce nécessaire à l'évaluation de la qualité du produit, en cas de réclamation ou de suspicion de défaut, doit être immédiatement accessible et sa référence précisée dans les procédures de réclamation ou de rappel du donneur d'ordre.

7.14. Le contrat doit prévoir une disposition autorisant le donneur d'ordre à visiter les locaux du sous-traitant.

7.15. Dans le cas d'analyse sous contrat, le sous-traitant doit admettre qu'il est soumis aux inspections des autorités compétentes.


CHAPITRE 8 : RECLAMATIONS ET RAPPELS DE MÉDICAMENTS

PRINCIPE

Tout fabricant doit mettre en œuvre un système d'enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu'un système de rappel rapide et permanent des médicaments présents dans le circuit de distribution. Toute réclamation concernant un défaut de fabrication doit être enregistrée et étudiée par le fabricant.

Toute réclamation ou autre information concernant un médicament supposé défectueux doit être examinée soigneusement selon des procédures écrites. Pour parer à toute éventualité, un système de rappel des médicaments doit être organisé, donnant la possibilité de retirer rapidement et efficacement du marché tout médicament défectueux ou suspecté de l'être.

Le fabricant doit informer l'autorité compétente de tout défaut de fabrication qui pourrait être à l'origine d'un rappel de médicaments ou de l'instauration de mesures de limitation de leur distribution. Dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination.

RÉCLAMATIONS

8.1. S'il ne l'assure pas lui-même, le pharmacien responsable doit désigner un responsable pour traiter les réclamations et décider des mesures à prendre ; il doit pouvoir disposer de suffisamment de personnel pour l'assister dans sa tâche. Si cette tâche n'est pas assurée par le pharmacien responsable, celui-ci doit être tenu au courant de toute réclamation ou enquête.

8.2. Des procédures écrites doivent être établies, décrivant les actions à entreprendre, y compris la nécessité d’envisager un rappel et en cas de réclamation concernant un médicament supposé défectueux.

8.3. Toute réclamation concernant un produit défectueux doit être enregistrée avec tous les détails originaux communiqués, puis étudiée de façon approfondie. Le responsable du contrôle de la qualité est normalement concerné par l'étude de tels problèmes.

8.4. Lorsque l'on suspecte la non-conformité d'un lot ou que celle-ci a été établie, il convient d'examiner la nécessité de recontrôler également d'autres lots qui pourraient comporter le même défaut. En particulier, les lots qui contiennent une partie récupérée du lot défectueux doivent être contrôlés.

8.5. Toutes les décisions et les mesures prises à la suite d'une réclamation doivent être enregistrées et le dossier de lot correspondant doit y faire référence.

8.6. Les dossiers de réclamations doivent être régulièrement réexaminés pour rechercher tout indice concernant des problèmes ponctuels ou répétitifs qui méritent une attention et qui pourraient nécessiter le rappel de médicaments commercialisés.

8.7. Les autorités compétentes doivent être informées lorsqu'un fabricant envisage une action après la mise en évidence d'une éventuelle anomalie dans une fabrication, de la dégradation d'un médicament, ou encore de tout autre problème sérieux de qualité.

RAPPELS

8.8. Les rappels sont placés sous la responsabilité du pharmacien responsable ; il doit disposer de personnel suffisant pour traiter tous les aspects des rappels avec le degré d'urgence approprié. Le pharmacien responsable et le personnel qu'il a affecté à cette tâche, sous sa responsabilité, doivent être indépendants des services commerciaux.

8.9. Des procédures écrites concernant l'organisation des rappels doivent être établies, régulièrement vérifiées et mises à jour.

8.10. Les rappels doivent pouvoir être entrepris rapidement et à tout moment.

8.11. Toutes les autorités compétentes de tous les pays dans lesquels les médicaments auraient pu être distribués doivent être rapidement informées s'il est envisagé d'entreprendre un rappel en raison de la mise en évidence ou de la suspicion d'anomalies.

8.12. Les dossiers de distribution doivent être rapidement mis à la disposition du pharmacien responsable et doivent contenir suffisamment d'informations sur les grossistes et les acheteurs (adresse, numéro de téléphone pendant ou hors des heures de bureau, lots et quantités délivrées...) même lorsqu'il s'agit de produits exportés ou d'échantillons médicaux.

8.13. Les produits rappelés doivent être identifiés et stockés séparément dans une zone sûre, dans l'attente d'une décision sur leur sort.

8.14. Le déroulement du rappel doit être enregistré et un rapport final doit être préparé, comportant un bilan comparatif des quantités distribuées et récupérées.

8.15. L'efficacité des dispositions prises pour effectuer les rappels doit être réévaluée de temps en temps.


CHAPITRE 9 : AUTO-INSPECTION

PRINCIPE

L'auto-inspection fait partie du système d'assurance de la qualité et doit être réalisée de façon répétée en vue de contrôler la mise en œuvre et le respect des Bonnes Pratiques de Fabrication et de proposer les mesures correctives nécessaires.
L'auto-inspection et toute mesure corrective subséquente doivent faire l'objet de comptes rendus.

9.1. Les questions de personnel, les locaux, le matériel, les documents, la production, le contrôle de la qualité, la distribution des médicaments, les dispositions prises pour traiter les réclamations et les rappels et le système d'auto-inspection doivent être examinés à intervalles réguliers, suivant un programme préétabli, de façon à vérifier leur conformité avec les principes d'assurance de la qualité.

9.2. Des auto-inspections doivent être conduites, de façon indépendante et approfondie, par des personnes compétentes de la firme et désignées à cet effet. Des audits indépendants effectués par des experts externes peuvent également s'avérer utiles.

9.3. Toutes les auto-inspections doivent faire l'objet d'un compte rendu. Les rapports doivent contenir toutes les observations faites pendant les auto-inspections et, le cas échéant, des propositions de mesures correctives. Des comptes rendus concernant les mesures prises ultérieurement doivent également être élaborés.

LIGNES DIRECTRICES PARTICULIERES

1. – FABRICATION DES MEDICAMENTS STERILES

PRINCIPE

La fabrication des médicaments stériles impose des exigences particulières en vue de réduire les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogène. La qualité dépend dans une grande mesure du savoir-faire, de la formation et du comportement du personnel impliqué. L'assurance de la qualité revêt ici une importance particulière et ce type de fabrication doit suivre scrupuleusement des méthodes de fabrication et des procédures soigneusement mises au point. La garantie de la stérilité et des autres aspects qualitatifs des médicaments ne doit pas dépendre uniquement de tests réalisés en fin de chaîne de production ou sur les produits finis.

Note : le présent guide ne contient pas les méthodes détaillées permettant de déterminer la propreté microbiologique et particulaire de l'air, des surfaces, etc. Il renvoie pour cela à d'autres ouvrages tels que les recueils de normes CEN/ISO.

GENERALITES

1. La fabrication des médicaments stériles doit s'effectuer dans des zones d'atmosphère contrôlée ; l'entrée dans ces zones doit se faire par des sas réservés au personnel et/ou au matériel et aux substances. Les zones d'atmosphère contrôlée doivent être maintenues à un niveau de propreté approprié et elles doivent être alimentées en air filtré sur des filtres d'efficacité correspondant au niveau de propreté requis.

2. Les différentes opérations de préparation des accessoires, de préparation du produit et de remplissage doivent être effectuées dans des locaux séparés au sein de la zone d'atmosphère contrôlée. Les opérations de fabrication sont divisées en deux catégories : premièrement, celles où la préparation est stérilisée dans son récipient final et, deuxièmement, celles qui doivent être menées de façon aseptique à certaines ou à toutes les étapes de la fabrication.

3. Les zones d'atmosphère contrôlée destinées à la fabrication des produits stériles sont classées selon les qualités requises pour leur environnement. Chaque opération de fabrication requiert un niveau approprié de propreté de l'environnement en activité de façon à réduire le risque de contamination particulaire ou microbienne des produits ou des substances manipulés. Afin de satisfaire aux conditions requises " en activité ", ces zones doivent être conçues de manière à atteindre des niveaux définis de propreté de l'air " au repos ". On entend par " au repos ", la situation où l'installation avec le matériel de production en place est achevée et opérationnelle, sans que les opérateurs soient à leur poste. On entend par " en activité ", la situation où les installations fonctionnent selon le mode opératoire défini et en présence du nombre prévu de personnes.

Aux fins de la fabrication de médicaments stériles, on distingue ordinairement quatre classes de zones d'atmosphère contrôlée :

Classe A : les points où sont réalisées des opérations à haut risque, tels que le point de remplissage, les emplacements des bols vibrants de bouchons, les ampoules et flacons ouverts ou les points de raccordements aseptiques. Les postes de travail sous flux d'air laminaire satisfont normalement aux conditions requises pour ce type d'opérations. Les systèmes de flux d'air laminaire doivent délivrer de l'air circulant à une vitesse homogène de 0,45m/s +/- 20 % (valeur guide) au niveau du poste de travail.

Classe B : dans le cas d'opérations de préparation et de remplissage aseptiques, environnement immédiat d'une zone de travail de classe A.

Classes C et D : zones à atmosphère contrôlée destinées aux étapes moins critiques de la fabrication des médicaments stériles.

Le tableau ci-dessous classifie les différentes zones en fonction des caractéristiques des particules présentes dans l'atmosphère :





AU REPOS (b)

EN ACTIVITE
CLASSE



Nombre maximal autorisé de particulles par m2

0,5 µm
5 µm
0,5 µm
5µm
A
3 500
0
3 500
0
B (a)
3 500
0
350 000
2 000
C (a)
350 000
2 000
3 500 000
20 000
D (a)
3 500 000
20 000
non défini (c)
non défini (c)


Notes :

a) Pour atteindre les classes B, C et D, le nombre de renouvellements d'air doit être adapté à la taille de la pièce ainsi qu'aux équipements et effectifs présents dans le local. Le système de traitement d'air doit être muni de filtres appropriés, tels que les filtres HEPA pour les classes A, B et C.

b) Les indications données concernant le nombre maximum de particules " au repos " correspondent approximativement au US Federal Standard 209 E et aux classifications de l'ISO comme suit : les classes A et B correspondent à la classe 100, M 3.5, ISO 5 ; la classe C, à la classe 10 000, M 5.5, ISO 7 et la classe D, à la classe 100 000, M 6.5, ISO 8.

c) Pour cette zone, les conditions et les limites fixées dépendront de la nature des opérations réalisées.

Le tableau ci-après fournit quelques exemples d'opérations qui seront réalisées dans les différentes classes (voir aussi paragraphes 11 et 12).



CLASSE
OPÉRATIONS SUR DES PRÉPARATIONS ASEPTIQUES
(VOIR PARAGRAPHE 12)
A
Préparation et remplissage aseptiques.
C
Préparation de solutions destinées à être filtrées.
D
Manipulation d'accessoires après nettoyage.



CLASSE
OPÉRATIONS SUR DES PRODUITS STÉRILISÉS DANS LEUR RÉCIPIENT FINAL
(voir paragraphe 11)
A
Remplissage de produits, si l'opération présente des risques inhabituels
C
Préparation de solutions, si l'opération présente des risques inhabituels.
Remplissage de produits
D
Préparation de solutions et d'accessoires aux fins de remplissage


Les caractéristiques particulaires indiquées dans le tableau dans la colonne " au repos " doivent être respectées en l'absence du personnel, à l'arrêt de la production après un bref temps d'épuration de 15 à 20 minutes (valeur guide). Les caractéristiques particulaires indiquées dans la colonne " en activité " pour la classe A doivent être maintenues dans l'environnement immédiat du produit lorsque celui-ci ou son récipient ouvert sont en contact direct avec l'environnement. Il est admis qu'il n'est pas toujours possible de démontrer la conformité au niveau de contamination particulaire requis au point de remplissage au cours de celui-ci, en raison de l'émission de particules ou de gouttelettes provenant du produit lui-même.

4. Les zones doivent être soumises à surveillance " en activité ", afin de contrôler la propreté particulaire correspondant aux différentes classes.

5. Les opérations aseptiques doivent être fréquemment surveillées par des méthodes utilisant des boîtes de Pétri, des échantillons volumétriques d'air et des contrôles de surfaces (prélevés au moyen d'écouvillons et de géloses de contact, par exemple). Les méthodes d'échantillonnage utilisées en activité ne doivent pas interférer avec la protection des zones. Les résultats de la surveillance doivent être pris en compte lorsque les dossiers de lot sont examinés en vue de la libération des produits finis. Les surfaces et le personnel doivent être contrôlés après chaque opération critique.

Une surveillance microbiologique supplémentaire est également nécessaire en dehors des phases de production, par exemple après des opérations de validation, de nettoyage ou de désinfection.

Recommandations pour la surveillance microbiologique des zones d'atmosphère contrôlée “en activité”.







LIMITES RECOMMANDÉES DE CONTAMINATION MICROBIOLOGIQUE (a)
Classe
Échantillon d'air ufc/m_
Boîtes de Pétri
(diam. : 90 mm)
ufc/4heures (b)
Géloses de contact
(diam.:
55 mm)
ufc/plaque
Empreintes de gant
(5 doigts)
ufc/gant
A
<1
<1
<1
<1
B
10
5
5
5
C
100
50
25
-
D
200
100
50
-


Notes :

a) Il s'agit de valeurs moyennes.
b) Certaines boîtes de Pétri peuvent être exposées pendant moins de quatre heures.

6. Des seuils d'alerte et d'action appropriés doivent être définis pour les résultats de la surveillance particulaire et microbiologique. En cas de dépassement de ces limites, des procédures doivent imposer des mesures correctives.

Isotechnie

7. Le recours à l'isotechnie en vue de diminuer les interventions humaines dans les zones de travail peut réduire sensiblement le risque de contamination microbiologique, dû à l'environnement, des produits fabriqués de façon aseptique. Les isolateurs et les dispositifs de transfert peuvent être de conceptions très variées. L'isolateur et le local dans lequel il se trouve doivent être conçus de manière telle que les conditions requises en ce qui concerne la qualité de l'air de chacune des zones puissent être satisfaites. Les isolateurs sont construits à partir de matériaux divers plus ou moins sujets à la perforation et aux fuites. Les dispositifs de transfert peuvent varier d'une porte simple ou double à des systèmes entièrement hermétiques intégrant des techniques de stérilisation.

Le transfert de substances vers l'intérieur et vers l'extérieur de l'isolateur est l'une des plus importantes sources potentielles de contamination. D'une manière générale, les manipulations à haut risque se déroulent à l'intérieur de l'isolateur, bien qu'il soit admis que les postes de travail de ces dispositifs ne soient pas toujours sous flux d'air laminaire. La qualité de l'air requise dans le local dépend de la conception et de l'utilisation de l'isolateur. Celle-ci devrait être contrôlée et correspondre au moins à la classe D en cas de fabrication aseptique.

8. Les isolateurs ne doivent être installés qu'après une validation appropriée. Cette validation doit tenir compte de tous les facteurs critiques que comporte cette technologie, et notamment la qualité de l'air à l'intérieur et à l'extérieur (local) de l'isolateur, la stérilisation du système, le procédé de transfert et l'intégrité de l'isolateur.

9. Une surveillance en routine doit être effectuée et comprendre des essais de fuite sur l'isolateur et sur les gants de manipulation.

Technologie de formage/remplissage/scellage

10. Les unités de formage/remplissage/scellage sont des machines spécifiquement conçues pour façonner des récipients à partir de granulés thermoplastiques, les remplir, puis les sceller, en une chaîne continue et automatisée d'opérations. Une unité de formage/remplissage/scellage pour la production aseptique équipée d'une douche d'air efficace de classe A peut être installée dans un local de classe C au moins, pour autant que des vêtements de protection de classe A/B soient utilisés. " Au repos ", le local doit se conformer aux limites microbiologiques et particulaires et, " en activité ", aux limites microbiologiques seulement. Le matériel de formage/remplissage/scellage utilisé pour la fabrication de produits destinés à être stérilisés dans leur récipient final doit être installé dans des locaux de classe D au moins.

En raison de la spécificité de cette technologie, il convient notamment de prêter une attention particulière aux points suivants : conception et qualification du matériel ; validation et reproductibilité des opérations de nettoyage et de stérilisation en place ; caractéristiques du local dans lequel le matériel est installé ; formation et tenue vestimentaire de l'opérateur ; interventions dans la zone critique de la machine, et toute opération d'assemblage aseptique préalable au remplissage.

Produits stérilisés dans leur récipient final

11. La préparation des accessoires et de la plupart des produits doit être effectuée au moins dans un local de classe D en vue d'obtenir de faibles niveaux de contamination microbiologique et particulaire adaptés aux opérations de filtration et de stérilisation. La préparation doit être effectuée dans un local de classe C s'il existe un risque inhabituel de contamination microbiologique du produit (qui serait dû, par exemple, au fait que celui-ci constitue un milieu favorable à la croissance des micro-organismes, que sa stérilisation ne doit pas intervenir avant une longue période ou qu'une partie seulement de sa fabrication fait appel à des récipients en système clos).

Le remplissage des produits destinés à être stérilisés dans leur récipient final doit être réalisé dans un local de classe C au moins.

Lorsqu'il existe un risque inhabituel de contamination du produit au contact de l'environnement, en raison, par exemple, de la lenteur de l'opération de remplissage, de la largeur d'ouverture des récipients ou de la nécessité d'exposer les produits pendant plus de quelques secondes avant de les sceller, le remplissage doit être effectué à un poste de travail de classe A dans un local de classe C au moins. Pour les pommades, les crèmes, les suspensions et les émulsions, la préparation et le remplissage avant stérilisation finale doivent généralement s'effectuer dans un local de classe C.

Préparation aseptique

12. Après nettoyage, les accessoires doivent être manipulés dans un local de classe D au moins. La manipulation des matières premières et accessoires stériles qui ne seront pas soumis ultérieurement à stérilisation ou à filtration stérilisante doit être réalisée à un poste de travail de classe A dans un local de classe B.

La préparation de solutions qui doivent subir ultérieurement une filtration stérilisante doit être effectuée dans un local de classe
C ; si ce n'est pas le cas, la préparation du matériel et des produits doit se faire à un poste de travail de classe A, dans un local de classe B.

La manipulation et le remplissage des produits fabriqués aseptiquement doivent être effectués à un poste de travail de classe A dans un local de classe B.

Le transfert de récipients partiellement clos, tels que ceux qui sont utilisés pour la lyophilisation, doit s'effectuer soit en classe A dans un local de classe B, soit sur des chariots de transfert fermés dans un local de classe B.

Pour les pommades, les crèmes, les suspensions et les émulsions, la préparation et le remplissage doivent se faire à un poste de travail de classe A, dans un local de classe B, si au cours de la préparation le produit est exposé et s'il n'est pas filtré ultérieurement.

PERSONNEL

13. Le nombre de personnes présentes dans les zones d'atmosphère contrôlée doit être réduit au minimum ; ceci est particulièrement important lors des fabrications aseptiques. Les inspections et les contrôles doivent, dans la mesure du possible, s'effectuer de l'extérieur des zones.

14. Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage et d'entretien) employées dans ces zones doivent recevoir une formation continue portant sur les Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments stériles. Cette formation doit comporter des éléments d'hygiène et de microbiologie. Il faut former et surveiller attentivement le personnel extérieur non formé et qui est amené à pénétrer dans ces locaux (par exemple du personnel de sociétés d'entretien ou de construction).

15. Lorsque du personnel a participé à des opérations de fabrication faisant intervenir des substances provenant de tissus animaux ou de cultures de micro-organismes différents de ceux utilisés pour la fabrication en cours, il ne doit pénétrer dans les zones consacrées à la fabrication de produits stériles qu'après avoir suivi des procédures d'entrée précises et rigoureuses.

16. Une propreté et une hygiène personnelle de haut niveau sont essentielles. Il doit être demandé aux membres du personnel participant à la fabrication de médicaments stériles de signaler toute affection qui pourrait entraîner la dissémination de contaminants en nombre ou de types anormaux ; des contrôles médicaux périodiques sont souhaitables en vue de rechercher ces cas. Les actions à entreprendre vis-à-vis des opérateurs qui pourraient présenter un risque microbiologique excessif doivent être décidées par une personne compétente désignée à cet effet.

17. Le changement et le lavage des vêtements doit s'effectuer selon une procédure écrite destinée à minimiser la contamination des vêtements portés dans les zones d'atmosphère contrôlée ou l'apport de contaminants dans ces zones.

18. Les montres-bracelets, le maquillage et les bijoux sont à exclure des zones d'atmosphère contrôlée.

19. Les vêtements et leur qualité doivent être adaptés aux fabrications et aux classes des zones de travail. Ils doivent être portés de façon à protéger le produit des contaminations.

Les vêtements requis pour chaque classe sont décrits ci-dessous :

Classe D : les cheveux et, le cas échéant, la barbe doivent être couverts. Un vêtement protecteur normal et des chaussures ou des couvre-chaussures adaptés doivent être portés. Des mesures appropriées doivent être prises en vue d'éviter toute contamination provenant de l'extérieur de la zone d'atmosphère contrôlée.

Classe C : les cheveux et le cas échéant, la barbe et la moustache doivent être couverts. Un vêtement constitué d'une veste et d'un pantalon ou d'une combinaison, serré aux poignets et muni d'un col montant, ainsi que de chaussures ou couvre-chaussures adaptés doivent être portés. Le tissu ne doit virtuellement pas libérer de fibres ou de particules.

Classe A/B : une cagoule doit enfermer totalement les cheveux et, le cas échéant, la barbe et la moustache ; cette cagoule doit être reprise dans le col de la veste ; un masque doit couvrir le visage pour éviter l'émission de gouttelettes. Des gants de caoutchouc ou de plastique, stérilisés et non poudrés, ainsi que des bottes stérilisées ou désinfectées doivent être portés. Le bas du pantalon doit être enserré dans les bottes, de même que les manchettes dans les gants. Ce vêtement protecteur ne doit virtuellement libérer ni fibres ni particules et doit retenir les particules émises par l'opérateur.

20. Les vêtements personnels ne doivent pas être introduits dans les vestiaires menant aux locaux de classes B et C. Un vêtement protecteur propre et stérile (stérilisé ou désinfecté efficacement) doit être fourni à chaque opérateur en zone de classe
A/B, lors de chaque séance de travail, ou au moins une fois par jour si les résultats du contrôle le justifient. Les gants doivent être régulièrement désinfectés pendant les opérations ; le masque et les gants doivent être changés au moins à chaque séance de travail.

21. Les vêtements des zones d'atmosphère contrôlée doivent être nettoyés et manipulés de façon à ce qu'ils ne se chargent pas de contaminants qui pourraient être libérés ultérieurement. Ces opérations doivent s'effectuer selon des procédures écrites. Il est souhaitable de disposer d'une installation de nettoyage réservée à ces vêtements. Certains traitements inadaptés peuvent endommager les fibres et accroître le risque de libérer des particules.

LOCAUX

22. Dans les zones d'atmosphère contrôlée, toutes les surfaces apparentes doivent être lisses, imperméables et sans fissures afin de réduire la libération ou l'accumulation de particules et de micro-organismes et de permettre l'usage répété de produits de nettoyage et, le cas échéant, de désinfectants.

23. Pour diminuer l'accumulation de poussières et pour faciliter le nettoyage, il ne doit pas y avoir de recoins difficiles à nettoyer ; les saillies, les étagères, les placards et le matériel sont réduits au minimum. Les portes doivent être d'un modèle ne présentant pas d'anfractuosités difficiles à nettoyer ; les portes coulissantes ne sont donc pas souhaitables pour cette raison.

24. Les faux plafonds doivent être scellés pour éviter les contaminations provenant de l'espace supérieur.

25. Les canalisations et les gaines doivent être installées de façon à ne pas créer de recoins, d'orifices non scellés et de surfaces difficiles à nettoyer.

26. Les éviers et les canalisations d'évacuation doivent être exclus des zones de classe A/B utilisées pour des fabrications aseptiques. Dans les autres zones, des systèmes anti-retour doivent être installés entre les machines ou les éviers et les canalisations. Les évacuations au sol des zones d'atmosphère contrôlée de classe inférieure doivent être équipées de siphons ou de gardes d'eau pour éviter tout reflux.

27. Les vestiaires doivent être conçus et utilisés comme des sas en vue de fractionner physiquement les différentes phases de l'habillage et de diminuer ainsi la contamination microbienne et particulaire des vêtements protecteurs. Ces locaux doivent être efficacement ventilés avec de l'air filtré. La dernière partie du vestiaire doit relever, au repos, de la même classe que la zone à laquelle il mène. L'utilisation de vestiaires distincts pour l'entrée et la sortie de la zone d'atmosphère contrôlée est parfois préférable. De manière générale, les lave-mains ne peuvent être installés que dans la première partie des vestiaires.

28. Les différentes portes d'un sas ne peuvent être ouvertes en même temps. Un système de blocage alterné ou une alerte visuelle ou sonore doit être utilisé en vue d'empêcher l'ouverture de plus d'une porte à la fois.

29. Pendant la fabrication, une alimentation en air filtré doit maintenir en toutes circonstances une pression positive et une circulation d'air par rapport aux zones voisines de classe inférieure et balayer efficacement la zone. Les écarts de pression entre pièces adjacentes relevant de classes différentes doivent être de 10 à 15 pascals (valeurs guides). De plus, une attention particulière doit être apportée à la protection de la zone de plus haut risque, c'est-à-dire à l'environnement immédiat auquel sont exposés les produits et les accessoires nettoyés destinés à être en contact avec eux. Les différentes recommandations concernant l'alimentation en air et les différences de pression peuvent au besoin être modifiées lorsqu'il s'agit de locaux contenant du matériel ou des produits pathogènes, hautement toxiques, radioactifs ou contenant des virus ou bactéries vivants.
Des moyens de décontamination de la zone et le traitement de l'air quittant la zone peuvent s'avérer nécessaires dans certains cas.

30. Il doit être démontré que le schéma aéraulique ne présente pas de risque de contamination ; il convient, par exemple, d'éviter que la circulation de l'air n'entraîne les particules provenant d'une personne, d'une opération ou d'une machine, vers une zone de plus haut risque pour le produit.

31. L'alimentation en air doit être munie d'un système d'alarme détectant toute déficience. Les zones entre lesquelles il est important de maintenir une différence de pression doivent être équipées d'un indicateur de gradient de pression et ce gradient doit être régulièrement relevé ou consigné de toute autre manière.

MATERIEL

32. Les tapis roulants ne peuvent franchir les parois entre une zone de classe A ou B et une zone de classe inférieure, sauf dans le cas où le tapis roulant lui-même est continuellement stérilisé (tunnel de stérilisation).

33. Dans la mesure du possible, le matériel, les appareils et les installations techniques doivent être conçus et installés afin de permettre que les interventions, l'entretien et les réparations puissent être effectués de l'extérieur de la zone d'atmosphère contrôlée. Si une stérilisation s'impose, celle-ci doit être effectuée, dans la mesure du possible, après la remise en état.

34. Lorsque l'entretien du matériel a été effectué au sein de la zone d'atmosphère contrôlée, et s'il apparaît que les conditions de propreté requises et/ou de stérilité n'ont pas pu être maintenues pendant les opérations d'entretien, cette zone doit être nettoyée, désinfectée et éventuellement stérilisée avant toute nouvelle fabrication.

35. Les installations de traitement et de distribution de l'eau doivent être conçues, construites et entretenues en vue d'assurer de façon fiable une production d'eau de qualité appropriée. Elles ne doivent pas être utilisées au-delà de leur capacité nominale.
L'eau destinée aux préparations injectables doit être produite, stockée et distribuée de façon à inhiber la croissance de micro-organismes, par exemple par une circulation constante à une température supérieure à 70° C.

36. L'ensemble du matériel, y compris les stérilisateurs, les systèmes de conditionnement et de filtration de l'air, les filtres évents et les filtres à gaz, les systèmes de traitement, de production, de stockage et de distribution de l'eau, doit être validé et entretenu de façon planifiée ; la réutilisation de ces éléments doit être approuvée.

DESINFECTION

37. La désinfection des zones d'atmosphère contrôlée est particulièrement importante. Les zones doivent être nettoyées de façon approfondie, conformément à un programme écrit. Lorsque l'on emploie des désinfectants, il convient d'en employer plusieurs et de différents types. Une surveillance microbiologique régulière est nécessaire en vue de détecter tout développement de souches résistantes.

38. Les désinfectants et les détergents doivent être contrôlés sur le plan de la contamination microbienne ; leurs dilutions doivent être conservées dans des récipients nettoyés au préalable et ne peuvent être stockées pour une durée déterminée que si elles ont été stérilisées. Les désinfectants et détergents utilisés dans des zones de classes A et B doivent être stériles.

39. La fumigation de la zone d'atmosphère contrôlée peut s'avérer utile pour diminuer la contamination microbienne dans les endroits inaccessibles.

PRODUCTION

40. Des précautions doivent être prises aux différents stades de la production, y compris avant la stérilisation, pour diminuer les contaminations.

41. Des médicaments d'origine microbienne ne devraient pas être préparés ou faire l'objet d'un remplissage dans les zones utilisées pour la fabrication d'autres médicaments ; cependant, le remplissage de vaccins à base de germes tués ou constitués d'extraits bactériens peut s'effectuer après inactivation, dans les locaux utilisés pour le remplissage d'autres médicaments stériles.

42. La validation des procédés de fabrication aseptique doit comprendre la simulation du procédé à l'aide d'un milieu de culture. La nature du milieu de culture utilisé doit, en général, être équivalente à celle du produit simulé. Le test de simulation doit se rapprocher le plus possible des procédés de fabrication aseptique habituels et en comprendre toutes les étapes critiques. Cette simulation doit être répétée à intervalles définis et après toute modification importante de l'équipement et du procédé. Le nombre de récipients utilisés pour le remplissage du milieu de culture doit être suffisant pour que l'évaluation soit fiable. Pour les petits lots, ce nombre doit être au moins égal à la taille du lot. Le taux de contamination doit être inférieur à 0,1 % avec un niveau de confiance de 0,95.

43. Il convient de veiller à ce que les validations n'entraînent aucun risque pour les fabrications.

44. Les installations de traitement d'eau, ainsi que l'eau en amont et en aval de celles-ci doivent être régulièrement contrôlées.
Ce contrôle doit porter sur la contamination chimique et biologique et, si nécessaire, les endotoxines. Les résultats des contrôles et de toutes les mesures prises doivent être consignés et conservés.

45. Les activités doivent être limitées au minimum dans les zones d'atmosphère contrôlée, et particulièrement lors de fabrications aseptiques ; les mouvements des opérateurs doivent être mesurés et méthodiques pour éviter l'émission de particules et d'organismes lors de mouvements trop vifs. La température ambiante et l'humidité ne doivent pas être trop élevées en raison du type de vêtements portés dans ces zones.

46. La contamination microbienne des matières premières doit être minimale. Les spécifications doivent comporter des normes de propreté microbiologique lorsque les contrôles en ont démontré la nécessité.

47. Dans la mesure du possible, les récipients et les produits susceptibles de libérer des fibres ne doivent pas être introduits dans les zones d'atmosphère contrôlée.

48. Des mesures doivent être prises, le cas échéant, pour minimiser la contamination particulaire des produits finis.

49. Après le dernier processus de nettoyage, les accessoires, les récipients et le matériel doivent être manipulés de façon à ne pas être recontaminés.

50. L'intervalle de temps entre le lavage, le séchage et la stérilisation des accessoires, des récipients et du matériel, ainsi qu'entre la stérilisation et l'utilisation, doit être le plus court possible. Une durée limitée doit être fixée en fonction des conditions de stockage.

51. L'intervalle de temps entre le début de la préparation de la solution et sa stérilisation ou sa filtration sur un filtre antimicrobien doit être le plus bref possible. Une durée limite doit être fixée pour chaque produit, compte tenu de sa composition et des conditions de conservation.

52. La biocharge (contamination microbienne) doit être contrôlée avant la stérilisation. Une valeur limite doit être fixée pour la contamination microbienne immédiatement avant la stérilisation, limite qui est fonction de l'efficacité de la méthode utilisée.
L'absence de pyrogènes doit être contrôlée le cas échéant. Toutes les solutions, en particulier les préparations injectables de grands volumes, doivent être filtrées sur un filtre antimicrobien, si possible immédiatement avant le remplissage.

53. Les accessoires, les récipients, le matériel et tout autre article nécessaire en zone d'atmosphère contrôlée lors de fabrications aseptiques doivent être stérilisés et introduits dans la zone par des stérilisateurs à double porte, scellés dans le mur, ou selon un autre système n'y introduisant pas plus de contaminants. Les gaz non combustibles doivent passer au travers d'un filtre antimicrobien.

54. L'efficacité de toute nouvelle procédure doit être validée et la validation vérifiée à intervalles déterminés sur la base de résultats antérieurs ou lors de toute modification importante du procédé ou du matériel.

STERILISATION

55. Toutes les méthodes de stérilisation doivent être validées. Une attention particulière doit être portée aux méthodes de stérilisation non décrites dans l'édition en vigueur de la Pharmacopée européenne, ou lorsque la méthode est appliquée à d'autres milieux que de simples solutions aqueuses ou huileuses. Lorsqu'elle est envisageable, la stérilisation par la chaleur est la méthode de choix. Dans tous les cas, le procédé de stérilisation doit être conforme aux autorisations de fabrication et de mise sur le marché.

56. Avant d'adopter une méthode de stérilisation, il faut démontrer au moyen de mesures physiques et, le cas échéant, d'indicateurs biologiques qu'elle convient au produit et qu'elle est capable de réaliser les conditions nécessaires à la stérilisation pour tous les types de charge à traiter. La validité de la méthode doit être contrôlée à intervalles déterminés, au moins annuellement, et après chaque modification importante apportée au matériel. Les résultats doivent être consignés.

57. Pour qu'une stérilisation soit efficace, la totalité des produits doit être soumise au traitement requis. La conception du procédé doit garantir une bonne exposition au traitement.

58. Des schémas de chargement validés doivent être établis pour chaque méthode de stérilisation.

59. Les indicateurs biologiques ne doivent être considérés que comme un moyen supplémentaire de contrôler la stérilisation. Ils doivent être stockés et utilisés conformément aux instructions du fabricant ; leur qualité doit être vérifiée par la méthode des contrôles positifs. S'il en est fait usage, il convient de prendre toutes les précautions en vue d'éviter qu'ils soient à l'origine de contaminations microbiennes.

60. La distinction entre les produits déjà stérilisés et ceux qui doivent l'être doit être évidente. Chaque panier, chariot ou autre dispositif de transport de produits ou d'accessoires doit être étiqueté de façon claire et porter le nom du produit, son numéro de lot et l'indication de sa stérilisation ou non. Des indicateurs comme les bandes pour autoclave peuvent s'utiliser, le cas échéant, pour indiquer si un lot (ou un sous-lot) a été ou non soumis à un processus de stérilisation, mais ils ne garantissent pas la stérilité du lot.

61. Les résultats de chaque cycle de stérilisation doivent pouvoir être consultés. Ils doivent être approuvés dans le cadre de la procédure de libération des lots.

Stérilisation par chaleur

62. Chaque cycle de stérilisation par la chaleur doit être enregistré sur un diagramme indiquant le temps et la température sur une échelle suffisamment grande ou par tout autre dispositif suffisamment juste et précis. La position des sondes permettant l'enregistrement et/ou le contrôle de la température doit être déterminée au cours de la validation ; la température doit, s'il y a lieu, être contrôlée grâce à une seconde sonde de température indépendante située au même endroit.

63. Des indicateurs chimiques ou biologiques peuvent aussi être utilisés mais ne peuvent pas remplacer les contrôles physiques.

64. Il faut prévoir un temps de chauffage suffisant pour que la totalité de la charge atteigne la température requise avant de commencer à mesurer le temps de stérilisation. Ce temps doit être déterminé pour chaque type de charge à stériliser.

65. Après la phase de température élevée d'un cycle de stérilisation par la chaleur, il convient de prendre des précautions pour éviter la contamination de la charge stérilisée au cours du refroidissement. Tout fluide ou gaz de refroidissement doit être stérile, sauf s'il peut être démontré que tout récipient non étanche sera refusé.

Chaleur humide

66. La température et la pression doivent toutes deux être utilisées pour contrôler le processus. L'appareil de régulation doit normalement être indépendant de l'appareil de contrôle et des diagrammes d'enregistrement. Les systèmes de régulation et de contrôle automatiques doivent être validés pour garantir le respect des exigences liées aux étapes critiques du processus. Les défaillances du système ou du cycle de stérilisation doivent être enregistrées par le système et contrôlées par l'opérateur. La lecture des indicateurs de température indépendants est comparée en routine à celle de l'enregistrement durant la période de stérilisation. Pour des stérilisateurs munis d'une évacuation dans le bas de la chambre, il peut aussi s'avérer nécessaire d'enregistrer la température à cet endroit, tout au long du cycle de stérilisation. La chambre doit régulièrement subir des tests d'étanchéité lorsque le cycle comprend une phase de dépression.

67. Les produits à stériliser, à l'exception des récipients scellés, doivent être emballés dans un matériau qui permet la sortie de l'air et la pénétration de la vapeur, mais qui protège de la recontamination après stérilisation. Toute la charge doit être en contact avec l'agent stérilisant, pendant le temps nécessaire et à la température requise.

68. La vapeur utilisée pour la stérilisation doit être de qualité convenable et ne doit pas contenir d'additifs en quantité telle qu'ils pourraient contaminer le produit ou le matériel.

Chaleur sèche

69. Le four doit comporter une circulation d'air dans la chambre et pouvoir maintenir une surpression pour empêcher la pénétration d'air non stérile. Tout air entrant doit passer sur un filtre HEPA. Lorsque la méthode doit permettre la destruction des pyrogènes, la validation doit comporter l'utilisation d'endotoxines.

Stérilisation par irradiation

70. La stérilisation par irradiation s'utilise principalement pour la stérilisation de produits sensibles à la chaleur. De nombreux médicaments et certains articles de conditionnement sont sensibles aux radiations, de sorte que cette méthode n'est acceptable que si l'absence d'effet nuisible a été démontrée expérimentalement. Le rayonnement ultraviolet ne constitue pas normalement une méthode acceptable de stérilisation.

71. La dose d'irradiation doit être mesurée pendant le processus de stérilisation. Dans ce but, des dosimètres mesurant la dose réellement reçue par le produit lui-même, indépendamment de la dose d'irradiation, doivent être utilisés. Les dosimètres doivent être introduits dans la charge en nombre suffisant, et suffisamment rapprochés, pour qu'il y ait toujours un dosimètre dans l'irradiateur. Lorsque l'on utilise des dosimètres en plastique, ils doivent être employés dans les limites de validité de leur calibration. Les dosimètres doivent être lus peu de temps après leur exposition aux radiations.

72. Des indicateurs biologiques ne peuvent être utilisés que comme moyen de contrôle supplémentaire.

73. Les procédures de validation doivent montrer que les effets dus aux différences de densité des conditionnements ont été pris en considération.

74. Des procédures de manutention doivent permettre d'éviter les risques de substitution entre produits irradiés et non irradiés. Chaque conditionnement doit porter un indicateur radio-sensible montrant s'il a été ou non soumis au traitement radioactif.

75. La dose totale d'irradiation doit être administrée en un intervalle de temps prédéterminé.

Stérilisation par l’oxyde d’éthylène

76. Cette méthode ne doit être employée que lorsqu'aucune autre méthode n'est utilisable. Au cours de la validation, l'absence d'effets nuisibles pour le produit doit être démontrée et il doit être prouvé que les conditions et le temps prévu pour la désorption permettent d'abaisser les taux de gaz résiduel et des produits de réaction jusqu'à des limites acceptables pour le type de produit ou de matériel considéré.

77. Le contact direct entre le gaz et les micro-organismes est essentiel ; des précautions doivent être prises pour éviter la présence d'organismes susceptibles d'être inclus dans certaines substances telles que des cristaux ou des protéines déshydratées. La quantité et la nature des articles de conditionnement peuvent influencer la stérilisation de façon significative.

78. Avant l'exposition au gaz, les produits doivent être amenés à l'équilibre d'humidité et de température requis par la méthode. Le temps nécessaire à l'obtention de cet équilibre doit tenir compte de l'exigence inverse de diminuer le temps avant stérilisation.

79. Chaque cycle de stérilisation doit être surveillé au moyen d'indicateurs biologiques appropriés, utilisés en nombre convenable et répartis à travers la charge. L'information ainsi obtenue doit faire partie du dossier de lot.

80. Les enregistrements de chaque cycle de stérilisation doivent comporter la durée du cycle, la pression, la température, l'humidité et la concentration en gaz dans la chambre ainsi que la quantité totale de gaz utilisée. La pression et la température doivent être enregistrées sur un diagramme durant la totalité du cycle. Ces enregistrements doivent faire partie du dossier de lot.

81. Après la stérilisation, la charge doit être stockée selon une méthode établie et dans un endroit ventilé, pour favoriser l'élimination du gaz résiduel et des produits de réaction jusqu'au niveau requis. Ce procédé doit être validé.

Filtration des médicaments qui ne peuvent pas être stérilisés dans leur récipient final

82. La filtration seule ne devrait pas être utilisée lorsqu'il est possible d'effectuer une stérilisation dans le récipient final. Parmi les méthodes actuellement disponibles, c'est la stérilisation à la chaleur humide qui doit être préférée. Si le produit ne peut pas être stérilisé dans son récipient final, les solutions ou les liquides peuvent être filtrés sur un filtre stérile à pores de diamètre nominal de 0,22 microns (ou moins) ou sur un filtre possédant des propriétés de rétention microbienne au moins équivalentes, le filtrat étant recueilli dans un récipient stérilisé. Ces filtres peuvent retenir les bactéries et les moisissures, mais pas tous les virus ni les mycoplasmes. Il convient d'envisager d'accroître l'efficacité de la filtration par un traitement ultérieur à la chaleur.

83. La filtration comporte plus de risques que les autres méthodes de stérilisation, et une seconde filtration sur filtre antimicrobien stérile, immédiatement avant le remplissage, peut être recommandée. La filtration stérilisante finale doit être effectuée aussi près que possible du point de remplissage.

84. La libération de fibres par les filtres doit être minimale.

85. L'intégrité des filtres stérilisés doit être contrôlée avant usage et confirmée immédiatement après usage par une méthode appropriée telle que les tests de point de bulle, de diffusion ou de maintien en pression. La durée de filtration d'un volume connu de solution et la différence de pression entre l'entrée et la sortie du filtre doivent avoir été déterminées pendant la validation et toute divergence significative durant le processus habituel de fabrication notée et examinée. Les résultats de ces contrôles doivent être inscrits dans le dossier de lot. L'intégrité des filtres évents et des filtres à gaz situés en des points critiques doit être confirmée après usage. L'intégrité des autres filtres doit être confirmée à intervalles de temps appropriés.

86. Le même filtre ne doit pas être utilisé pendant plus d'une journée de travail sans que cette pratique n'ait été validée.

87. Le filtre ne doit pas altérer le produit, ni en absorbant ses constituants, ni en libérant d'autres substances.

DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION

88. Les récipients doivent être fermés selon des méthodes convenablement validées. Les récipients fermés par fusion, par exemple les ampoules de verre et de plastique, doivent être soumis à 100 % à des essais démontrant leur intégrité. Des échantillons des autres récipients doivent être contrôlés selon des procédures appropriées destinées à vérifier leur intégrité.

89. Les récipients scellés sous vide doivent subir des essais pour montrer la permanence du vide après un délai approprié et prédéterminé.

90. Après le remplissage, les médicaments à usage parentéral doivent subir un contrôle individuel destiné à détecter toute contamination ou autre défaut. Lorsque ce contrôle est effectué visuellement, il doit être fait dans des conditions convenables et déterminées de lumière et de fond. Les opérateurs effectuant ce contrôle doivent subir des examens oculaires réguliers, avec leurs verres correcteurs s'ils en portent, et avoir droit à des pauses répétées. Lorsque l'on utilise d'autres méthodes de contrôle, le procédé doit être validé et le bon fonctionnement de l'appareillage doit être contrôlé régulièrement. Les résultats des contrôles doivent être consignés.

CONTROLE DE LA QUALITE

91. L'essai de stérilité appliqué au produit fini doit être considéré comme le dernier d'une série de contrôles permettant de garantir la stérilité. L'essai doit être validé pour le(s) produit(s) concerné(s).

92. Si une libération paramétrique a été autorisée, il convient de prêter une attention particulière à la validation et au contrôle de l'ensemble des étapes de fabrication.

93. Les échantillons prélevés pour l'essai de stérilité doivent être représentatifs de l'ensemble du lot, mais ils doivent en particulier comporter des échantillons provenant de certaines parties du lot que l'on considère comme davantage à risques, par exemple :

a) pour les produits qui ont été remplis de façon aseptique, des échantillons doivent être prélevés parmi les récipients remplis au début et à la fin de l'opération, ainsi qu'après chaque interruption de travail importante ;

b) pour les produits qui ont été stérilisés par la chaleur dans leur récipient final, il faut envisager de prendre des échantillons provenant de la partie potentiellement la plus froide de la charge.

2. RADIOPHARMACEUTIQUES

PRINCIPE

La fabrication et la manutention de médicaments radiopharmaceutiques sont des opérations qui comportent des risques potentiels. Le type des radiations émises et les demi-vies des isotopes radioactifs sont des facteurs dont dépend le niveau de risque.

Il convient d'accorder une attention particulière à la prévention de la contamination croisée, à l'absence de dissémination des contaminants radioactifs et à l'élimination des déchets. Pour de nombreux médicaments radiopharmaceutiques, il faut également tenir compte du fait que ce sont fréquemment des lots de petite taille qui sont fabriqués. En raison de leur demi-vie très courte, certains médicaments radiopharmaceutiques sont libérés avant que tous les essais de contrôle de la qualité soient terminés. Dans ce cas, l'évaluation continue de l'efficacité du système d'assurance de la qualité revêt une importance particulière.

Note : la fabrication des médicaments radiopharmaceutiques doit être conforme aux exigences des directives EURATOM fixant les normes de base relatives à la protection sanitaire de la population et des travailleurs contre les dangers résultant des rayonnements ionisants, ainsi qu'aux dispositions nationales qui s'y rapportent.

PERSONNEL

1. Tout le personnel (y compris celui affecté au nettoyage et à la maintenance) employé dans des zones de fabrication des produits radioactifs doit suivre une formation complémentaire adaptée à ce type de produits. Il doit notamment recevoir des informations détaillées et bénéficier d'une formation appropriée dans le domaine de la radioprotection.

LOCAUX ET MATÉRIEL

2. Les produits radioactifs doivent être stockés, traités, emballés et contrôlés dans des locaux séparés destinés à cet effet. Le matériel utilisé pour la fabrication doit être réservé aux seuls produits radiopharmaceutiques.

3. Afin de retenir les particules radioactives, il peut s'avérer nécessaire d'abaisser, par rapport aux zones environnantes, la pression de l'air dans les zones où les produits sont exposés à l'air. II est toutefois nécessaire de toujours protéger le produit contre toute contamination ambiante.

4. Pour les produits stériles, la zone de travail où les produits ou les récipients peuvent être exposés à l'air doit être conforme aux exigences figurant dans la ligne directrice particulière relative aux médicaments stériles. Ceci peut être obtenu en prévoyant un flux d'air laminaire filtré sur filtre à haute efficacité vis-à-vis des particules de l'air (HEPA) au niveau de la zone de travail et en installant des sas aux entrées de la zone. Des postes de travail totalement isolés peuvent répondre à ces exigences. Ils doivent être situés dans un environnement au minimum de classe D.

5. L'air extrait des zones de manipulation des produits radioactifs ne doit pas être recyclé ; les bouches d'évacuation d'air doivent être conçues pour éviter de contaminer l'environnement par des particules ou des gaz radioactifs.

La zone d'atmosphère contrôlée doit être équipée d'un système empêchant l'air extérieur d'y rentrer par les tuyauteries d'extraction en cas de non fonctionnement du système d'extraction par exemple.

PRODUCTION

6. Il faut éviter de fabriquer simultanément plusieurs produits radioactifs à un même poste de travail afin de diminuer le risque de contamination croisée ou de substitution.

7. La validation du procédé, les contrôles en cours de fabrication et la surveillance des paramètres concernant les procédés de fabrication et l'environnement revêtent une importance particulière dans les cas où il faut décider de libérer ou de refuser un produit radiopharmaceutique avant l'achèvement de tous les contrôles.

CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

8. Le fait que certains produits doivent être expédiés avant l'achèvement de tous les contrôles ne supprime pas l'obligation pour le pharmacien responsable de prendre une décision, formellement enregistrée, concernant la conformité du lot. Dans ce cas, une procédure écrite doit préciser toutes les données relatives à la production et au contrôle de la qualité qui doivent être examinées avant l'expédition du lot. Une autre procédure doit également décrire les mesures à prendre si des résultats non satisfaisants sont obtenus après l'expédition.

9. Sauf indication contraire dans l'autorisation de mise sur le marché, des échantillons de référence doivent être conservés pour chaque lot.

DISTRIBUTION ET RAPPELS

10. Un registre détaillé de la distribution doit être tenu et des procédures décrivant les mesures à prendre pour stopper l'utilisation de produits défectueux doivent être établies. Il faut pouvoir démontrer que le système de rappel est opérationnel dans un délai très court.

3. LIQUIDES, CRÈMES ET POMMADES

PRINCIPE

Au cours de leur fabrication, les liquides, crèmes et pommades peuvent s'avérer particulièrement vulnérables aux diverses contaminations, notamment celles d'origine microbienne. Par conséquent, des mesures particulières doivent être prises pour éviter tout type de contamination.

LOCAUX ET MATÉRIEL

1. L'utilisation de systèmes fermés pour la fabrication et le transfert est recommandée en vue de protéger le produit contre les contaminations. Les locaux de production dans lesquels les produits ou les récipients propres non fermés sont exposés à l'air doivent normalement être ventilés avec efficacité à l'aide d'air filtré.

2. Les réservoirs, les récipients, les canalisations et les pompes doivent être conçus et installés de sorte qu'ils puissent être facilement nettoyés et, si nécessaire, désinfectés. En particulier, le matériel doit être conçu de façon à comprendre un minimum de bras morts et d'emplacements où des résidus s'accumulent et contribuent à la prolifération microbienne.

3. L'utilisation de matériel en verre doit être évitée partout où cela est possible. L'acier inoxydable de qualité supérieure est souvent le matériau choisi pour les pièces destinées à entrer en contact avec les produits.

PRODUCTION

4. La qualité chimique et microbiologique de l'eau utilisée pour la production doit être précisée et contrôlée. Il faut éviter, grâce à l'entretien des systèmes d'alimentation en eau, tout risque de prolifération microbienne. Après toute désinfection chimique de ces systèmes, il convient de suivre une procédure de rinçage validée afin de garantir l'élimination de tout agent désinfectant.

5. La qualité des matières livrées en vrac dans des citernes doit être contrôlée avant leur transfert vers des réservoirs de stockage en vrac.

6. Lorsque des matières premières sont acheminées par des conduites, il faut vérifier qu'elles sont effectivement livrées à leur lieu de destination.

7. Les matériaux susceptibles de libérer des fibres ou d'autres contaminants (comme le carton ou les palettes en bois) ne doivent pas pénétrer dans les zones où les produits ou des récipients propres sont exposés à l'air.

8. Il faut veiller à conserver l'homogénéité des mélanges, des suspensions etc, au cours du remplissage. Les procédés de mélange et de remplissage doivent être validés. Il faut être particulièrement vigilant, au début d'un processus de remplissage, après chaque interruption et à la fin du processus, afin de garantir le maintien de l'homogénéité.

9. Lorsque le produit fini n'est pas emballé immédiatement, la période maximale de stockage et les conditions de stockage doivent être spécifiées et respectées.

4. FABRICATION DE PRÉPARATIONS PRESSURISÉES EN AÉROSOL A INHALER PRÉSENTÉES EN RÉCIPIENTS MUNIS D'UNE VALVE DOSEUSE

PRINCIPE

La fabrication de médicaments pressurisés en aérosol à inhaler présentés dans des récipients munis d'une valve doseuse requiert des dispositions particulières eu égard à la nature même de cette forme pharmaceutique. Elle doit se dérouler dans des conditions garantissant un degré de contamination microbienne et particulaire faible. L'assurance de la qualité des composants de la valve et, dans le cas des suspensions, de l'homogénéité du produit est également importante.

GÉNÉRALITÉS

1. Deux méthodes générales de fabrication et de remplissage sont actuellement utilisées :

a) le système à deux étapes (remplissage sous pression). Le principe actif est en suspension dans un propulseur à point d' ébullition élevé, la dose est introduite dans le récipient, la valve est sertie et le propulseur à point d'ébullition moins élevé est injecté par le tuyau de la valve afin d'obtenir le produit fini. La suspension du principe actif dans le propulseur est maintenue à basse température pour réduire la perte par évaporation ;

b) le système à une étape (remplissage à froid). Le principe actif est mis en suspension dans un mélange de propulseurs et maintenu soit sous haute pression et à basse température, soit sous haute pression ou à basse température. La suspension est introduite directement dans le récipient en une seule opération.

LOCAUX ET MATÉRIEL

2. La fabrication et le remplissage doivent être effectués, dans la mesure du possible, en système fermé.

3. Lorsque les produits ou les accessoires propres sont exposés à l'air, la zone doit être alimentée en air filtré et doit au minimum être conforme aux exigences de la classe d'air D ; son accès doit se faire par des sas.

PRODUCTION ET CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

4. Les valves doseuses pour préparations pressurisées en aérosol sont des articles dont la fabrication est plus complexe que celle de la plupart des autres accessoires pharmaceutiques. Les spécifi-cations, l'échantillonnage et les essais doivent être adaptés à cette situation. L'audit du système d'assurance de la qualité chez le fabricant de valves revêt une importance particulière.

5. Tous les fluides (par exemple, les propulseurs liquides ou gazeux) doivent être filtrés en vue de retenir les particules dont la taille est supérieure à 0,2 micron. Il est souhaitable de procéder, si possible, à une nouvelle filtration immédiatement avant le remplissage.

6. Les récipients et les valves doivent être nettoyés selon une procédure validée conforme à la destination du produit pour garantir l'absence de contaminants, qu'ils soient d'origine microbiologique ou qu'il s'agisse d'auxiliaires de fabrication (par exemple des lubrifiants). Après le nettoyage, les valves doivent être stockées dans des récipients propres et fermés et des précautions doivent être prises en vue de ne pas introduire de contamination au cours d'une manipulation ultérieure, par exemple lors du prélèvement d'échantillons. Les récipients arrivant au niveau de la chaîne de remplissage doivent soit être propres, soit être nettoyés juste avant le remplissage.

7. Des précautions doivent être prises pour garantir l'homogénéité des suspensions au point de remplissage pendant tout le processus.

8. Dans le cas d'une fabrication en deux étapes, il est indispensable de faire en sorte que les deux remplissages soient de poids correct en vue d'obtenir la composition désirée. Dans ce but, le contrôle systématique du poids à chaque étape est souvent souhaitable.

9. Après le remplissage, des contrôles doivent permettre de garantir l'absence de fuite. Tout contrôle de fuite doit être effectué de façon à éviter le développement de contamination microbienne ou la formation d'humidité résiduelle.

5. SYSTÈMES INFORMATISÉS

PRINCIPE

L'introduction des systèmes informatisés dans les systèmes de fabrication comprenant le stockage, la distribution et le contrôle de la qualité n'enlève rien à l'obligation d'appliquer les principes figurant dans le présent guide. Lorsqu'un système informatisé remplace une opération manuelle, il ne faut pas que la qualité du produit ou l'assurance de la qualité en soit affectée. Il faut tenir compte du risque de perdre certains aspects du système précédent en réduisant l'implication des opérateurs.

PERSONNEL

1. Il est essentiel de veiller à ce qu'il y ait une coopération étroite entre le personnel occupant les postes clés et le personnel chargé des systèmes informatisés. Les personnes assumant des respon-sabilités doivent recevoir une formation appropriée en vue de la gestion et de l'utilisation de systèmes informatisés dans leur domaine de responsabilité. Cela devrait garantir que la compétence appropriée est disponible et mise à profit pour fournir toute assistance dans le domaine de la conception, de la validation, de l'installation et du fonctionnement des systèmes informatisés.

VALIDATION

2. Le degré de validation nécessaire dépend d'un certain nombre de facteurs et notamment de l'usage auquel le système va être destiné, de sa nature prospective ou rétrospective et de l'introduction ou non de nouveaux éléments. La validation doit être considérée comme une partie de l'ensemble du cycle de vie d'un système informatique. Ce cycle comprend plusieurs étapes qui sont la planification, la spécification, la programmation, les essais, la réception, la documentation, l'exploitation, le contrôle et les modifications.

SYSTÈME

3. Le matériel doit être installé dans un cadre approprié de sorte que des facteurs extérieurs ne puissent causer des interférences.

4. Une description écrite et détaillée du système doit être établie (éventuellement avec des diagrammes) et mise à jour régulièrement. Les principes, les objectifs, les mesures de sécurité et la portée du système, ainsi que les principales caractéristiques du fonctionnement de l'ordinateur et de son interaction avec d'autres systèmes et procédures devront être décrits.

5. Le logiciel est un composant primordial de tout système informatisé. L'utilisateur du logiciel doit prendre toutes les mesures qui peuvent être raisonnablement requises pour s'assurer que le logiciel a été produit conformément à un système d'assurance de la qualité.

6. Le cas échéant, le système doit comprendre des contrôles automatiques de la saisie et du traitement exacts des données.

7. Avant sa mise en service, tout système informatisé doit être minutieusement contrôlé et jugé capable d'atteindre les objectifs fixés. S'il doit remplacer un système manuel, les deux doivent fonctionner en parallèle pendant un certain temps dans le cadre de la procédure d'essai et de validation.

8. Les données ne doivent être introduites ou modifiées que par des personnes autorisées. Afin d'éviter l'introduction non autorisée de données, les moyens les plus appropriés comprennent l'usage d'une clé, d'une carte d'accès ou d'un code personnel ou encore la limite d'accès aux terminaux. Il faut prévoir une procédure pour l'octroi, le retrait et le changement de l'autorisation d'introduire et de modifier les données, y compris pour la modification des mots de passe personnels. Il convient d'envisager des systèmes permettant l'enregistrement des tentatives d'accès de personnes non autorisées.

9. Lorsque des données importantes sont introduites manuellement (par exemple, le poids et le numéro du lot d'un ingrédient au cours d'une préparation), il est nécessaire de prévoir un contrôle supplémentaire pour vérifier l'exactitude de ce qui est enregistré.
Ce contrôle peut être effectué par un deuxième opérateur ou par des moyens électroniques validés.

10. Le système doit enregistrer l'identité des opérateurs qui introduisent ou confirment des données importantes. L'autorisation de modifier les données introduites doit être réservée à des personnes désignées nommément. Toute modification de données importantes doit être autorisée et enregistrée, avec le motif du changement. Il convient d'envisager le système capable de produire un enregis-trement complet de toutes les entrées et modifications ("succession d'audits" ou "piste pour audits").

11. Toute modification d'un système ou programme informatisé doit être réalisée conformément à une procédure définie prévoyant des dispositions relatives à la validation, au contrôle, à l'autorisation et à la mise en œuvre de la modification. Cette modification ne peut être exécutée qu'avec l'autorisation de la personne responsable de la partie du système concernée et doit être enregistrée. Toute modification importante doit être validée.

12. En vue d'un audit sur la qualité, il doit être possible d'obtenir des sorties en clair de données stockées électroniquement.

13. Les données doivent être protégées par des moyens physiques ou électroniques contre les dommages accidentels ou volontaires et ce conformément au point 4.9. du présent guide. Les données stockées doivent être contrôlées en vue de garantir leur accessibilité, leur stabilité et leur précision. Si des modifications de l'équipement informatique ou de ses programmes sont proposées, les contrôles susmentionnés doivent être effectués à une fréquence appropriée au support du stockage de l'information.

14. Les données doivent être protégées par des opérations de sauvegarde effectuées à intervalles réguliers. Les données sauvegardées doivent être stockées aussi longtemps que cela est nécessaire dans des emplacements séparés et sûrs.

15. Il convient de prévoir des mesures de remplacement adéquates permettant le fonctionnement des systèmes qui doivent être mis en œuvre en cas de panne. Le temps nécessaire à la mise en place des mesures de remplacement doit être en rapport avec le degré d'urgence. A titre d'exemple, les données nécessaires aux rappels doivent être disponibles rapidement.

16. Les procédures à suivre en cas de défaillances ou d'arrêts doivent être définies et validées. Toutes les défaillances et les mesures prises pour y remédier doivent être enregistrées.

17. Une procédure doit être établie pour l'enregistrement et l'analyse des erreurs et pour leur correction.

18. Lorsqu'il est fait appel à une entreprise extérieure pour une prestation de service dans le domaine de l'informatique, il faut prévoir un accord formel précisant clairement les responsabilités de ce contractant (cf. chapitre 7).

19. Lorsque la libération des lots en vue de la vente ou de la distribution est effectuée au moyen d'un système informatisé, ce système devra être programmé de sorte que seul le pharmacien responsable ou le pharmacien qu'il a autorisé à le faire puisse libérer ces lots. L'identité de la personne qui a libéré ces lots doit être clairement relevée et enregistrée.

6. ÉCHANTILLONNAGE DES MATIÈRES PREMIÈRES ET DES ARTICLES DE CONDITIONNEMENT

PRINCIPE

L'échantillonnage est une opération importante au cours de laquelle on ne prélève qu'une petite partie d'un lot. On ne peut tirer de conclusions valables pour l'ensemble du lot à partir d'essais effectués sur des échantillons non représentatifs. Un échantillonnage correct constitue donc un élément essentiel d'un système d'assurance de la qualité.

Note : l'échantillonnage fait l'objet du chapitre 6 (points 11. à 14.) du guide des Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments. Cette ligne directrice particulière donne des indications supplémentaires sur l'échantillonnage des matières premières et des articles de conditionnement.

PERSONNEL

1. Le personnel chargé de l'échantillonnage doit recevoir une formation initiale et continue pour pouvoir procéder à un échantillonnage correct.

Cette formation doit porter sur :

- les plans d'échantillonnage,
- les procédures écrites d'échantillonnage,
- les techniques et le matériel de prélèvement,
- les risques de contamination croisée,
- les précautions à prendre en ce qui concerne les substances instables ou stériles,
- l'importance de l'examen de l'aspect extérieur des matériaux, des récipients et des étiquettes,
- l'importance de l'enregistrement de toute circonstance imprévue ou inhabituelle.

MATIÈRES PREMIÈRES

2. L'identité d'un lot entier de matières premières ne peut normalement être garantie que si des échantillons individuels sont prélevés dans tous les récipients contenant ce même lot et qu'un essai d'identification est effectué sur chaque échantillon. Il est possible de ne prélever qu'un certain nombre de récipients lorsqu'une procédure validée a été établie afin de garantir que l'identité mentionnée sur l'étiquette de chaque récipient renfermant des matières premières n'est jamais incorrecte.

3. Cette validation doit notamment tenir compte des éléments suivants :

- la nature et le statut du fabricant et du fournisseur et leur connaissance des Bonnes Pratiques de Fabrication de l'industrie pharmaceutique,
- le système d'assurance de la qualité du fabricant des matières premières,
- les conditions de production et de contrôle des matières premières,
- la nature des matières premières et des médicaments auxquels elles sont destinées.

Dans ces conditions, il est possible qu'une procédure validée dispensant de l'essai d'identification sur chaque récipient puisse être admise pour :

- des matières premières provenant d'un fabricant ou d'une usine ne produisant qu'un seul produit,
- des matières premières provenant directement d'un fabricant ou livrées dans un récipient scellé par le fabricant, à condition que l'expérience montre sa fiabilité et que l'acheteur (le fabricant du médicament) ou un organisme officiellement agréé procède régulièrement à des audits du système d'assurance de la qualité du fabricant.

Il est peu probable qu'une procédure puisse être validée d'une manière satisfaisante pour :

- des matières premières fournies par un intermédiaire (par exemple, un courtier) et dont le fabricant est inconnu ou ne subit pas d'audits,
- des matières premières destinées à des produits à usage parentéral.

4. La qualité d'un lot de matières premières peut être évaluée grâce au prélèvement et à l'analyse d'un échantillon représentatif.
Les échantillons utilisés pour les essais d'identification peuvent être employés à cet effet. Le nombre d'échantillons prélevés pour la préparation d'un échantillon représentatif doit être défini statisti-quement et mentionné dans un plan d'échantillonnage. Le nombre d'échantillons individuels pouvant être mélangés pour former un échantillon moyen doit également être défini en tenant compte de la nature de la matière première, du fournisseur et de l'homogénéité de l'échantillon moyen.

ARTICLES DE CONDITIONNEMENT

5. Le plan d'échantillonnage des articles de conditionnement doit notamment tenir compte des éléments suivants : la quantité reçue, la qualité exigée, la nature du matériel (par exemple, articles de conditionnement primaire ou imprimés), les méthodes de production, ainsi que la connaissance du système d'assurance de la qualité du fabricant de ces articles, fondée sur des audits.
Le nombre d'échantillons prélevés doit être défini statistiquement et mentionné dans un plan d'échantillonnage.

7. FABRICATION DES MÉDICAMENTS BIOLOGIQUES À USAGE HUMAIN

CHAMP D'APPLICATION

La méthode de fabrication des médicaments biologiques joue un rôle essentiel dans la détermination des contrôles réglementaires ; la classification qui en découle fournit une bonne approche pour la définition de ces produits. La présente ligne directrice particulière est applicable aux produits biologiques préparés selon les méthodes de fabrication suivantes :

a) cultures de microorganismes, à l'exclusion de celles obtenues par des techniques d'ADN recombinant ;
b) cultures de microorganismes et de cellules, y compris celles obtenues par des techniques d'ADN recombinant ou des hybridomes ;
c) extraction à partir de tissus biologiques ;
d) propagation d'agents vivants chez l'embryon ou l'animal.

(Tous les points de cette ligne directrice particulière ne s'appliquent pas nécessairement aux médicaments repris sous a)).

Note : il a été tenu compte, lors de la rédaction de ce document, des dispositions générales proposées par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) à l'intention des fabricants et des laboratoires de contrôle.

La présente ligne directrice particulière n'établit pas les exigences détaillées relatives à des catégories précises de médicaments biologiques. A à cet égard, il est conseillé de se reporter à d'autres notes explicatives publiées par le Comité des spécialités pharmaceutiques (CSP), comme par exemple la note relative aux anticorps monoclonaux et aux produits issus des techniques de l'ADN recombinant ("La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne", volume III).

PRINCIPE

La fabrication des médicaments biologiques soulève certains problèmes spécifiques liés à la nature des médicaments et aux procédés employés. Les modes de production, de contrôle et d'administration des médicaments biologiques rendent certaines précautions particulières nécessaires.

Contrairement aux préparations pharmaceutiques classiques qui sont fabriquées selon des techniques chimiques et physiques assurant une bonne reproductibilité, la production des médicaments biologiques fait intervenir des processus et des matériaux biologiques tels que la culture cellulaire ou l'extraction de matière d'organismes vivants.

Ces processus biologiques sont, par nature, susceptibles de varier de sorte que la gamme et les propriétés des sous-produits
sont variables. En outre, les matériaux utilisés dans ce type de culture offrent de bons substrats pour le développement de contaminants microbiens.

Le contrôle des médicaments biologiques fait presque toujours intervenir des techniques d'analyse biologiques qui présentent une plus grande variabilité que les déterminations physico-chimiques. Les contrôles effectués en cours de fabrication peuvent donc devenir une composante essentielle de la fabrication des médicaments biologiques.

PERSONNEL

1. Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage, d'entretien ou de contrôle de la qualité) employées dans des zones de fabrication de médicaments biologiques doivent recevoir une formation complémentaire portant spécifiquement sur les médicaments qui y sont fabriqués et sur leur travail. Elles doivent être convenablement formées et informées en matière d'hygiène et de microbiologie.

2. Les personnes responsables de la production et du contrôle de la qualité doivent posséder une formation adéquate dans les disciplines scientifiques pertinentes suivantes : bactériologie, biologie, biométrie, chimie, médecine, pharmacie, pharmacologie, virologie, immunologie et médecine vétérinaire, de même qu'une expérience pratique suffisante pour leur permettre d'exercer correctement leur responsabilité dans l'activité concernée.

Il peut être nécessaire de prendre en considération l'état immunologique des membres du personnel afin de garantir la sûreté des médicaments. Toutes les personnes participant à la production, à l'entretien, aux essais et aux soins des animaux (ainsi que les inspecteurs) doivent, le cas échéant, être vaccinées de façon appropriée et se prêter régulièrement à un examen de santé.
Outre le problème évident que pose l'exposition du personnel aux agents infectieux, aux toxines ou allergènes très actifs, il est nécessaire d'éviter tout risque de contamination d'un lot de production par des agents infectieux. Les visiteurs ne doivent généralement pas être admis dans les zones de production.

4. Toute modification de l'état immunologique pouvant avoir des effets néfastes sur la qualité du médicament doit donner lieu à une interdiction de travailler dans la zone de production. La production du vaccin BCG et de produits tuberculiniques ne peut être assurée que par des personnes placées sous une étroite surveillance médicale consistant en des examens réguliers de l'état immunologique ou des radiographies thoraciques.

5. Au cours d'une journée de travail, les membres du personnel ne doivent pas se rendre dans des zones où ils peuvent avoir été exposés à des organismes ou animaux vivants à des zones où d'autres produits ou organismes sont manipulés. Dans les cas où cela s'avère inévitable, les personnes participant à ce type de production doivent respecter certaines mesures de décontamination clairement définies comme le changement de vêtements et de chaussures et, le cas échéant, se doucher.

LOCAUX ET MATÉRIEL

6. Le degré de contrôle de la contamination particulaire et microbienne de l'environnement dans les locaux de production doit s'adapter au produit et à chaque stade de production, compte tenu du niveau de contamination des matières premières et du risque présenté pour le produit fini.

7. Le risque de contamination croisée entre les médicaments biologiques en particulier au cours des étapes de fabrication comprenant l'utilisation d"organismes vivants, peut requérir des précautions supplémentaires en ce qui concerne les installations et le matériel. On distingue en principe trois méthodes : le recours à des locaux et à un matériel spécifiques, la production par campagne et l'utilisation de systèmes fermés. Le niveau de ségrégation nécessaire pour éviter une contamination croisée est déterminé en fonction de la nature du médicament et du matériel utilisé.

8. En principe, il convient d'utiliser des locaux spécifiques pour la production du vaccin BCG, pour la manipulation d'organismes vivants servant à la production de médicaments tuberculiniques.

9. Il convient d'utiliser des locaux spécifiques pour la manipulation du Bacillus anthracis, du Clostridium botulinum, du Clostridium tetani jusqu'au terme du processus d'inactivation.

10. La production par campagne peut être admise pour la manipulation d'autres organismes producteurs de spores pourvu que les locaux soient consacrés à ce groupe de médicaments et que jamais plus d'un produit ne soit traité à la fois.

11. La production simultanée dans les mêmes locaux grâce à l'utilisation de systèmes fermés de fermentation biologique peut être admise pour des productions telles que celle des anticorps monoclonaux et celle des médicaments préparés à l'aide des techniques de l'ADNr.

12. Les différentes étapes de production suivant la récolte peuvent être effectuées de façon simultanée dans les mêmes locaux de production à condition que des mesures adéquates soient prises pour éviter les contaminations croisées. Pour les vaccins tués et les toxoïdes, ces traitements ultérieurs ne doivent être effectués qu'après l'inactivation de la culture ou après détoxification.

13. Le traitement des médicaments stériles doit se dérouler dans des zones de pression positive ; cependant, pour des raisons de confinement, une pression négative est admise dans des zones spécifiques, à l'endroit où sont exposés des agents pathogènes.

Lorsqu’une zone de pression négative ou des cabinets de sûreté sont employés en vue du traitement aseptique d’agents pathogènes, il faut qu’une zone stérile de pression positive les entoure.

14. Le matériel de filtration d'air doit être réservé à chaque zone de production et l'air des zones où sont manipulés des organismes pathogènes ne doit pas être remis en circulation.

15. L'agencement et la conception des zones de production et du matériel doivent permettre un nettoyage et une décontamination efficaces (par fumigation par exemple). L'efficacité des procédures de décontamination et de nettoyage doit être validée.

16. Le matériel utilisé au cours de la manipulation d'organismes vivants doit être conçu de façon à conserver aux cultures leur pureté et l'absence de toute contamination par des sources extérieures et ce tout au long de leur traitement.

17. Les systèmes de tuyauterie, les valves et les filtres des bouches d'aération doivent être conçus de manière à faciliter le nettoyage et la stérilisation. Le recours aux systèmes de nettoyage et de stérilisation " en place " doit être encouragé. Les valves des récipients de fermentation doivent pouvoir être entièrement stérilisées à la vapeur. Les filtres des bouches d'aération doivent être hydrophobes et validés pour leur durée de vie escomptée.

18. Le matériel de confinement primaire doit être conçu et testé de façon à prouver qu'il ne comporte aucun risque de fuite.

19. Les effluents susceptibles de renfermer des microorganismes pathogènes doivent être efficacement décontaminés.

20. Eu égard à la variabilité des médicaments ou des processus biologiques, il importe de mesurer ou de peser certains additifs ou ingrédients pendant le déroulement de la production (par exemple les tampons). Dans ces cas, il est permis de conserver de petites quantités de ces substances dans la zone de production.

ANIMALERIES ET SOINS DES ANIMAUX

21. Des animaux peuvent être utilisés dans la fabrication d'un certain nombre de médicaments biologiques comme par exemple le vaccin antipo-liomyélitique, les anti-venins de serpent, le vaccin antirabique et le sérum-gona-dotrophine. En outre, les animaux peuvent également être utilisés lors du contrôle de la qualité de la plupart des sérums et vaccins, par exemple le vaccin anticoquelucheux, la recherche des pyrogènes, le vaccin BCG.

22. Les animaleries qui abritent les animaux servant à la production et au contrôle de médicaments biologiques doivent être séparées des autres zones de production et de contrôle. L'état de santé des animaux dont sont tirées certaines matières premières ou qui sont utilisés dans le contrôle de la qualité ou en toxicologie doit être surveillé et enregistré. Un habillement spécial et des vestiaires doivent être mis à la disposition des employés travaillant dans ces zones. L’utilisation d’animaux doit être conforme aux dispositions de la Loi n° 1.128 du 7 novembre 1989 relative au traitement des animaux et de ses textes d’application.

DOCUMENTATION

23. Les spécifications relatives aux matières premières biologiques peuvent nécessiter une documentation supplémentaire quant à leur source, à leur origine, à leur méthode de fabrication et aux contrôles mis en œuvre, notamment les contrôles microbiologiques.

24. Des spécifications sont couramment exigées pour les médicaments biologiques intermédiaires et en vrac.

PRODUCTION

Matières premières

25. Il importe de définir précisément la source, l'origine et l'adéquation des matières premières. Lorsque les essais durent un certain temps, il peut être nécessaire de traiter les matières premières préalablement à l'obtention des résultats des contrôles analytiques. Dans de pareils cas, la libération d'un produit fini n'est permise que si les résultats des essais effectués sur les matières premières s'avèrent satisfaisants.

26. Lorsqu'une stérilisation des matières premières s'impose, elle doit si possible être réalisée à la chaleur. En cas de nécessité, d'autres méthodes appropriées peuvent également être utilisées en vue de l'inactivation des matières biologiques (par exemple, l'irradiation).

Système du lot de semence et de la banque de cellules

27. Afin de prévenir la dégénérescence non souhaitée de propriétés qui pourrait résulter de sous-cultures répétées ou de générations multiples, la production de médicaments biologiques obtenue à partir de cultures microbiennes, de cultures de cellules ou par propagation chez l'embryon ou l'animal, doit reposer sur un système de lot de semence ou de banque de cellules (primaire et de travail).

28. Le nombre de générations (doublements de population, passages) existant entre le lot de semence ou la banque de cellules et le produit fini doit correspondre aux indications figurant dans le dossier d'autorisation de mise sur le marché. La transposition d'échelle du processus ne doit pas donner lieu à une modification de ce rapport fondamental.

29. Les lots de semence et les banques de cellules doivent être correctement caractérisés et testés pour vérifier qu'ils ne sont pas contaminés ; il faut également prouver qu'ils sont propres à l'emploi en mettant en évidence l'uniformité des caractéristiques et de la qualité des lots de produits successifs. Les lots de semence et les banques de cellules doivent être créés, stockés et utilisés de sorte que les risques de contamination ou d'altération soient réduits au minimum.

30. La création du lot de semence et de la banque de cellules doit se dérouler dans un environnement convenablement contrôlé afin de protéger l'un et l'autre et, s'il y a lieu, le personnel chargé de leur manipulation. Pendant la création du lot de semence et de la banque de cellules, aucune autre matière vivante ou infectieuse (par exemple des virus, des lignées cellulaires ou des souches de cellules) ne doit être manipulée simultanément dans les mêmes locaux ni par les mêmes personnes.

31. La preuve de la stabilité et de la reprise des semences et des banques doit être documentée. Les récipients de stockage doivent être scellés hermétiquement, étiquetés de façon claire et conservés à une température appropriée. Il convient d'en dresser un inventaire scrupuleux. La température des congélateurs requise pour le stockage doit être constamment enregistrée et celle de l'azote liquide correctement surveillée. Tout écart par rapport aux limites fixées et toute action entreprise pour y remédier doivent être enregistrés.

32. Seules les personnes autorisées ont le droit d'accéder aux produits et ce sous la surveillance d'un responsable. L'accès aux produits stockés doit être contrôlé : les différents lots de semence ou banques de cellules doivent être stockés de façon à éviter toute confusion ou contamination croisée. Il est souhaitable de diviser les lots de semence et les banques de cellules et de stocker les différentes parties à divers endroits de manière à éviter les risques de perte complète.

33. Tous les récipients contenant les banques de cellules et lots de semence mère ou de travail doivent subir un traitement identique au moment du stockage. Une fois retirés de leur lieu de stockage, les récipients ne doivent pas regagner le stock.
Principes opérationnels

34. La capacité des milieux de culture à assurer le degré de croissance recherché doit être démontrée.

35. L'ajout de substances ou de cultures aux récipients de fermentation et autres récipients de même que le prélèvement d'échantillons doivent être effectués dans des conditions soigneusement maîtrisées, afin de garantir que l'absence de contamination est maintenue. Il faut veiller à ce que les récipients soient correctement reliés au moment du rajout ou de l'échantillonnage.

36. La centrifugation et le mélange des produits peuvent donner lieu à la formation d'aérosols ; aussi le confinement de telles activités est-il nécessaire pour prévenir la dissémination de microorganismes vivants.

37. Les milieux doivent si possible être stérilisés in situ. Pour les ajouts ordinaires de gaz, de milieux, d'acides ou de bases, d'agents antimousse, etc., dans les récipients de fermentation, des filtres de stérilisation en ligne doivent si possible être utilisés.

38. Il importe d'accorder une importance particulière à la validation de tout processus d'élimination ou d'inactivation de virus (cf. les notes explicatives du Comité des spécialités pharmaceutiques).

39. Lorsque le processus d'inactivation ou d'élimination d'un virus est engagé au cours de la fabrication, des mesures doivent être prises pour éviter les risques de nouvelle contamination des produit traités par les autres.

40. La chromatographie fait intervenir une grande variété d'appareils ; ceux-ci ne doivent généralement servir qu'à la purification
d'un seul produit et doivent être stérilisés ou désinfectés entre chaque lot. L'utilisation du même matériel à différents stades du traitement doit être évitée. Les critères d'acceptation, la durée de vie et la méthode de nettoyage ou de stérilisation des colonnes doivent être définis.

CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

41. Les contrôles effectués en cours de fabrication jouent un rôle particulièrement important pour garantir l'uniformité de la qualité des médicaments biologiques. Ces contrôles qui sont fondamentaux pour la qualité (par exemple l'élimination virale) mais ne peuvent être effectués sur le produit fini, doivent intervenir à un stade approprié de la production.

42. Il est parfois nécessaire de conserver des échantillons de produits intermédiaires en quantité suffisante et dans des conditions de stockage appropriées pour pouvoir recommencer ou confirmer un contrôle de lot.

43. Une surveillance continue de certaines opérations de production s'avère nécessaire, comme par exemple pour la fermentation. Les enregistrements des mesures forment alors un des éléments du dossier de lot.

44. Une attention particulière doit être accordée aux exigences du contrôle de la qualité lorsqu'un système de culture continue est utilisé.

8. FABRICATION DES GAZ À USAGE MÉDICAL

La fabrication de gaz à usage médical est une activité industrielle spécialisée menée en général par d'autres firmes que les firmes pharmaceutiques et les fabricants de ces gaz ne sont pas toujours parfaitement au courant des exigences réglementaires concernant l'industrie pharmaceutique. Ces gaz sont néanmoins considérés comme des médicaments et leur fabrication doit se conformer aux bonnes pratiques de fabrication.

A Monaco, le stockage, le conditionnement de ces gaz ainsi que les opérations de contrôle y afférant sont réalisés dans des établissements pharmaceutiques.

PERSONNEL

1. Le pharmacien responsable de la libération des lots doit avoir une connaissance et une expérience approfondies de la production et du contrôle des gaz à usage médical. Tous les membres du personnel doivent connaître les Bonnes Pratiques de Fabrication applicables à ces gaz et mesurer en parfaite connaissance l'importance majeure et les risques potentiels que présente cette forme pharmaceutique pour les patients.

LOCAUX ET MATÉRIEL

2. Les opérations de fabrication des gaz à usage médical se déroulent généralement en circuit fermé. De la sorte, la contamination du produit par l'environnement est minimale. Il subsiste cependant un risque de contamination croisée avec d'autres gaz.

3. Les locaux doivent être suffisamment spacieux pour que les opérations de fabrication et de remplissage ainsi que les tests se déroulent sans risque de confusion. Ils doivent être propres et ordonnés de façon à encourager un travail méthodique.

4. Les zones de remplissage doivent être suffisamment grandes et bien agencées pour pouvoir :

a) disposer de zones séparées et délimitées en fonction des différents gaz et des diverses tailles de bouteilles ;
b) isoler et identifier de façon claire les bouteilles vides et les bouteilles pleines ;
c) distinguer clairement le stade de production atteint par des bouteilles données (par exemple, "prêtes au remplissage",
"remplies", "en attente d'analyse", "libérées").

La méthode employée pour réaliser ces divers niveaux de séparation dépend de la nature, de l'importance et de la complexité de tout l'ensemble de l'opération mais les zones délimitées au sol, les cloisons, les barrières, les étiquettes et les panneaux doivent être utilisés de façon appropriée.

5. Il est indispensable de s'assurer que chaque gaz est introduit dans le récipient adéquat. Les canalisations transportant des gaz différents ne doivent pas être reliées entre elles. Les rampes de conditionnement doivent être équipées de dispositifs de raccordement qui correspondent uniquement au robinet d'un récipient contenant un gaz ou un mélange gazeux donnés, de sorte que des récipients non appropriés ne puissent pas être raccordés à la rampe de conditionnement (l'utilisation de ces dispositifs de raccordement entre les rampes de conditionnement et les robinets des récipients peut faire l'objet de règles nationales ou internationales).

6. Les opérations de réparation et d'entretien ne doivent présenter aucun risque pour la qualité du gaz à usage médical.

7. Le remplissage des gaz à usage médical et celui des gaz à usage non médical doivent s'effectuer dans des zones séparées et aucun échange de bouteilles ne doit avoir lieu entre ces zones.

8. Il n'est pas admis d'avoir recours à la même chaîne de remplissage pour des bouteilles destinées à recevoir du gaz à usage médical et pour des bouteilles destinées à recevoir du gaz à usage non médical.

9. Les bouteilles renfermant du gaz a usage médical doivent être dédiées à cet usage et avoir des caractéristiques techniques appropriées. Les sorties de robinet des bouteilles doivent être munies d'un système de garantie d'inviolabilité.

10. Le gaz à usage médical liquéfié et réfrigéré doit être transporté (sauf cas exceptionnel et justifié) dans des réservoirs dédiés à cet usage.

PRODUCTION ET CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

11. Le niveau de qualité et d'impureté du gaz doit être continuellement contrôlé au cours de sa production.

12. Toutes les opérations de transfert des gaz à usage médical liquéfiés et réfrigérés, dès le départ du stockage d'origine, doivent s'effectuer conformément à des instructions écrites afin d'éviter toute contamination.

13. La livraison de gaz peut être effectuée dans des réservoirs de stockage contenant un reliquat du même gaz provenant de livraisons précédentes. Dans ce cas :

- un échantillon du produit livré doit être analysé et accepté avant d'effectuer le remplissage du réservoir, ou :
- lorsque le produit fini est un gaz simple, l'échantillon peut être prélevé à partir du nouveau lot ainsi constitué dans le réservoir de stockage après livraison, ou à partir de la première bouteille remplie, à condition que la chaîne de remplissage ait été purgée après l'ajout de la nouvelle livraison au réservoir de stockage, ou :
- lorsque le produit fini est un mélange gazeux, chaque composant doit être analysé séparément.

14. Les rampes de conditionnement des gaz à usage médical doivent être exclusivement réservées soit à un gaz simple soit à un mélange gazeux donné.

15. Le nettoyage et la purge du matériel et des canalisations doivent se dérouler selon des procédures écrites et les vérifications visant à constater l'absence de produits de nettoyage ou d'autres contaminants doivent être effectuées préalablement à la mise en service de la chaîne.

16. Un examen de l'aspect intérieur des nouvelles des bouteilles et des bouteilles remises en service après toute épreuve hydrostatique doit avoir été réalisé.

17. Les vérifications à effectuer avant le remplissage doivent notamment consister à :

- examiner l'aspect extérieur de chaque robinet et bouteille afin de repérer les bosselures, les brûlures dues à l'arc de soudage et autres dommages mais aussi les taches de graisse et d'huile ;
- vérifier que le type de robinet d'une bouteille ou de raccordement d'un récipient cryogénique convient chaque fois au type de gaz à usage médical concerné ;
- vérifier que l'épreuve hydrostatique a été effectuée conformément aux exigences. Chaque bouteille doit porter la date de la dernière épreuve hydrostatique ;
- vérifier que chaque récipient est de la couleur appropriée et correctement étiqueté.

18. Les bouteilles retournées au fabricant en vue d'un nouveau remplissage doivent être préparées de la manière suivante : il faut vidanger chaque bouteille de façon à retirer le gaz résiduel puis la purger (pressurisation partielle puis vidange) ou procéder à une mise sous vide d'au moins 635 mm de mercure (pression absolue < 150 mbar). L'alternative consiste à effectuer une analyse complète du gaz subsistant dans chaque récipient. Il convient d'envisager la possibilité de retourner les récipients au moment de la vidange afin de contribuer à l'élimination de tout contaminant liquide.

19. Il importe de procéder aux vérifications appropriées pour garantir que les récipients ont été remplis.

20. Lorsqu'un gaz simple à usage médical est conditionné sur une rampe de conditionnement comportant plusieurs bouteilles, il faut tester l'identité et la pureté du contenu d'au moins une bouteille pour chaque cycle de conditionnement et à chaque renouvellement des bouteilles.

21. Lorsqu'un gaz simple à usage médical est conditionné dans des bouteilles une par une par des opérations de remplissage individuelles, l'identité et le dosage du produit doivent être réalisés sur au moins une bouteille pour chaque cycle de conditionnement continu. Par cycle de conditionnement continu, on entend par exemple la production réalisée par une même équipe, utilisant le même matériel et le même lot de gaz en vrac.

22. Dans le cas d'un produit fini obtenu par mélange de deux gaz dans une bouteille, il faut tester l'identité et le dosage de l'un des gaz pour chaque bouteille et l'identité de l'autre gaz du mélange sur au moins une bouteille pour chaque cycle de conditionnement.

23. Dans le cas d'un produit fini obtenu par mélange de trois gaz dans une bouteille, il faut tester l'identité et le dosage de deux des gaz pour chaque bouteille et l’identité du troisième gaz du mélange sur au moins une bouteille pour chaque cycle de conditionnement.

Lorsque les gaz sont mélangés dans la canalisation avant le remplissage (par exemple, un mélange de protoxyde d'azote et d'oxygène), il est nécessaire d'analyser en continu le mélange au cours du remplissage.

24. Lorsqu'une bouteille est remplie avec plusieurs gaz, la pro-cédure de remplissage doit garantir que les gaz sont correctement mélangés dans chaque bouteille de façon homogène.

25. II convient d'effectuer des essais sur chaque bouteille remplie afin de repérer les fuites grâce à une méthode appropriée comme par exemple l'application d'une solution de détection des fuites au niveau de la zone du robinet.

26. Lorsque des récipients cryogéniques remplis de gaz liquéfié sont destinés à être livrés à des utilisateurs, l'identité et le dosage du contenu de chaque récipient doivent être testés.

27. Il n'est pas nécessaire que les récipients cryogéniques qui sont conservés par les utilisateurs et remplis sur place à l'aide de réservoirs de livraison mobiles soient analysés après l'opération si la société qui l'a effectuée fournit un certificat d'analyse d'un échantillon prélevé dans son réservoir.

28. Sauf indication contraire, l'échantillothèque n'est pas requise.

ÉTIQUETAGE

29. Chaque bouteille doit être étiquetée et marquée de la couleur appropriée. Le numéro du lot peut figurer sur une étiquette séparée.

STOCKAGE-LIBÉRATION

30. Après conditionnement, toutes les bouteilles doivent être mises en quarantaine jusqu'à ce que le pharmacien responsable procède à leur libération.

31. Les bouteilles de gaz doivent être stockées à l'abri et ne doivent pas être soumises à des températures extrêmes. Les zones
de stockage doivent être propres, sèches, bien ventilées et débarrassées de matières inflammables.

32. L'agencement des zones de stockage doit non seulement permettre la séparation des différents gaz et des bouteilles pleines et vides mais également la rotation des stocks.

9. FABRICATION DES MÉDICAMENTS À BASE DE PLANTES

PRINCIPE

Compte tenu de la nature souvent complexe et variable, du nombre et de la faible teneur en principes actifs définis de beaucoup de médicaments à base de plantes, le contrôle des matières premières, le stockage et le traitement de ces produits revêtent une importance toute particulière.

LOCAUX

Zones de stockage

1. Les plantes à l'état brut (non traitées) doivent être stockées dans des zones séparées. La zone de stockage doit être bien ventilée et disposer d'un équipement de protection contre la pénétration d'insectes ou d'autres animaux et spécialement les rongeurs. Des mesures efficaces doivent être prises pour limiter la prolifération d'espèces animales et de microorganismes introduits avec les plantes à l'état brut et pour éviter les contaminations croisées. Les récipients doivent être disposés de telle sorte qu'ils permettent à l'air de circuler librement.

2. Il convient d'accorder une attention particulière à la propreté et au bon entretien des zones de stockage particulièrement lorsqu'une grande quantité de poussière est produite.

3. Le stockage des plantes, extraits, teintures et autres produits peut réclamer des conditions particulières d'humidité, de température et de protection contre la lumière ; ces conditions doivent être assurées et vérifiées.

Zone de production

4. En vue de faciliter le nettoyage et d'éviter une contamination croisée, des dispositions particulières telles que l'extraction d'air, l'utilisation de locaux spécifiques etc., doivent être prises en présence de dégagements de poussières dus à des opérations d'échantillonnage, de pesée, de mélange et de transformation des plantes à l'état brut.

DOCUMENTATION

Spécifications pour les matières premières

Outre les données décrites dans le guide général (chapitre 4, point 4.11.), les spécifications des plantes utilisées comme matières premières doivent comporter :

- le nom botanique (avec, le cas échéant, le nom de l'auteur de la classification, par exemple Linné) ;
- les données sur la source de la plante (pays ou région d'origine et, le cas échéant, sur la culture, l'époque de la récolte, les méthodes de cueillette, les pesticides éventuellement utilisés, etc.) ;
- l'indication d'une utilisation totale ou partielle de la plante ;
- la description du système de séchage lorsque la plante achetée est sèche ;
- la description de la plante et ses caractéristiques macroscopiques et microscopiques ;
- les essais d'identification appropriés portant, le cas échéant, sur des composants actifs connus ou des marqueurs. Un spécimen authentique de référence doit être disponible en vue des essais d'identification ;
- la méthode de dosage, le cas échéant, des constituants d'activité thérapeutique connue ou de marqueurs ;
- les méthodes appropriées pour la détermination d'une éventuelle contamination par les pesticides et les limites admises ;
- les essais visant à déterminer les contaminations fongique et microbienne, y compris les aflatoxines et les infestations parasitaires et les limites admises ;
- les essais pour rechercher les métaux toxiques ainsi que les contaminants et les produits de falsification éventuels ;
- les essais de recherche de substances étrangères.

Tout traitement destiné à réduire la contamination fongique ou microbienne doit être documenté. Les spécifications comportant des données sur le traitement, les essais et les limites de résidus doivent être disponibles.

Instructions relatives au traitement

6. Les instructions relatives au traitement doivent, d'une part, décrire les différentes opérations que subit la plante à l'état brut, comme par exemple le séchage, le concassage et le criblage et indiquer, d'autre part, le temps et les températures de la phase de séchage et les méthodes utilisées pour le contrôle de la taille des fragments ou des particules. Elles doivent également contenir une description du tamisage de sécurité ou d'autres méthodes servant à éliminer les substances étrangères.

Pour la production de préparations à base de drogues végétales, les instructions doivent comporter des indications relatives au véhicule ou au solvant, à la durée et à la température d'extraction et une description de tous les stades de concentration et des méthodes utilisées (voir aussi la note explicative " Qualité des médicaments à base de plantes ", volume III de " La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne ").

ÉCHANTILLONNAGE

7. Comme la plante à l'état brut est constituée d'un mélange de plantes individuelles et qu'elle présente par conséquent une certaine hétérogénéité, l'échantillonnage doit être réalisé avec un soin particulier par du personnel possédant les connaissances nécessaires. Chaque lot doit être identifié par les documents qui s'y rapportent.

CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

8. Les personnes responsables du contrôle de la qualité doivent être spécialisées dans le domaine des médicaments à base de plantes pour pouvoir procéder aux essais d'identification, reconnaître les cas d'altération, relever la présence de développements fongiques, repérer les infestations ; déceler l'absence d'uniformité d'une livraison de plantes à l'état brut, etc.

9. L'identité et la qualité des médicaments à base de plantes et des produits finis doivent être contrôlées en conformité avec la note explicative " Qualité des médicaments à base de plantes ".

10. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES MÉDICAMENTS

Note : le titulaire ou le demandeur d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament dont la fabrication comprend une opération d'irradiation doit se référer à la note explicative préparée par le Comité des spécialités pharmaceutiques sur l'utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des médicaments.

INTRODUCTION

L'utilisation de rayonnements ionisants au cours de la fabrication peut avoir diverses fins, notamment la réduction de la contamination microbienne, la stérilisation des matières premières, des articles de conditionnement ou des médicaments et le traitement des produits sanguins.

Il existe deux types de procédés d'irradiation : l'irradiation gamma provenant d'une source radioactive et l'irradiation par faisceau électronique de haute énergie (rayons bêta) provenant d'un accélérateur.

Irradiation gamma ; deux modes de traitement distincts peuvent être employés :

1. traitement par lots : le produit est disposé à des emplacements fixes autour de la source de rayonnement et ne peut être chargé ou déchargé tant que celle-ci est active ;

2. traitement en continu : un système automatique achemine les produits dans la cellule d'irradiation, puis les fait passer devant la source de rayonnement active selon une trajectoire définie et à une vitesse appropriée avant de les entraîner hors de la cellule.
Irradiation par faisceau électronique ; un convoyeur fait passer le produit devant un faisceau continu ou pulsé d'électrons d'énergie élevée (rayons bêta) qui balaie le produit sur son parcours dans un mouvement de va et vient.

RESPONSABILITÉS

1. Le traitement par irradiation peut être exécuté par le fabricant "pharmaceutique" ou en sous-traitance par l'exploitant d'une installation d'irradiation (sous-traitant) ; ils doivent l'un comme l'autre être titulaires d'une autorisation de fabrication appropriée.

2. Le fabricant " pharmaceutique " est responsable de la qualité du produit y compris de la réalisation de l'objectif de l'irradiation. L'exploitant de l'installation d'irradiation travaillant en sous-traitance doit garantir que le conteneur pour irradiation (c'est-à-dire le conditionnement extérieur dans lequel les médicaments sont groupés pour l'irradiation) reçoit la dose requise par le fabricant " pharmaceutique " .

3. La dose requise et notamment la justification des limites doit être mentionnée dans l'autorisation de mise sur le marché du produit.

DOSIMÉTRIE

4. La dosimétrie se définit comme la mesure de la dose absorbée à l'aide de dosimètres. La compréhension et l'utilisation correcte de cette technique sont essentielles pour la validation, les essais de mise en service et le contrôle de ce procédé.

5. L'étalonnage de chaque lot de dosimètres de routine doit être conforme à une norme nationale ou internationale. La période de validité de l'étalonnage doit être indiquée, justifiée et respectée.

6. Il convient normalement d'utiliser le même instrument pour établir la courbe d'étalonnage des dosimètres de routine et pour mesurer la modification de leur capacité d'absorption après l'irradiation. Si un instrument différent est utilisé, la capacité d'absorption absolue doit être établie pour chaque appareil.

7. Selon le type de dosimètre utilisé, il faut tenir compte des éventuelles causes d'inexactitudes, notamment la modification de la teneur en humidité, le temps écoulé entre l'irradiation et la mesure et le taux d'irradiation.

8. La longueur d'onde de l'instrument utilisé pour mesurer la modification de la capacité d'absorption des dosimètres et l'appareil servant à mesurer leur épaisseur doivent être soumis à des contrôles d'étalonnage réguliers, à des intervalles établis selon des critères de stabilité, d'objectif et d'usage.

VALIDATION DU PROCÉDÉ

9. La validation est l'établissement de la preuve qu'un procédé, dans ce cas la délivrance au produit de la dose absorbée souhaitée, permet d'atteindre le résultat escompté. Les conditions de validation sont données avec plus de détail dans la note explicative sur " l'utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des médicaments ".

10. La validation doit comporter la détermination de la répartition de la dose absorbée à l'intérieur du conteneur pour irradiation pour une configuration définie du médicament contenu.

11. La description d'un procédé d'irradiation doit au moins inclure les éléments suivants :

a) la description de l'emballage du produit ;
b) la disposition du produit dans le conteneur pour irradiation. Lorsqu'un conteneur pour irradiation contient différents produits, il convient de veiller tout particulièrement à ce qu'un produit dense ne reçoive pas une dose trop faible ou qu'il ne masque pas d'autres produits. Lorsqu'il y a différents produits dans le conteneur, leur disposition doit être précisée et validée ;
c) la disposition des conteneurs pour irradiation autour de la source (traitement par lots) ou le circuit parcouru à travers la cellule (mode continu) ;
d) les limites maximales et minimales de la dose absorbée par le produit (et la dosimétrie de routine associée) ;
e) les limites maximales et minimales de la dose absorbée par le récipient d'irradiation et la dosimétrie de routine associée pour le suivi de cette dose absorbée ;
f) les autres paramètres intervenant dans le procédé notamment le débit de dose, le temps maximal d'exposition, le nombre d'expositions, etc.

Lorsque l'irradiation est effectuée en sous-traitance, le contrat doit au moins inclure les points e) et f) de la description du procédé d'irradiation.

ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L'INSTALLATION

Généralités

12. L'essai de mise en service est l'opération qui consiste à prouver, pièces justificatives à l'appui, que l'installation d'irradiation fonctionne de manière infaillible dans des limites prédéterminées lorsqu'elle est exploitée conformément à la description du procédé. Dans le cadre de la présente ligne directrice particulière, les limites prédéterminées sont les doses maximales et minimales d'absorption prévues pour le conteneur pour irradiation. Les paramètres de l'installation ne doivent pas pouvoir varier à l'insu de l'exploitant au point que la dose administrée au récipient dépasse les limites fixées.

13. L'essai de mise en service doit porter sur les éléments suivants :

a) conception ;
b) répartition de la dose ;
c) documentation ;
d) exigence d'un nouvel essai de mise en service.

Irradiateurs gamma

14. Conception

La dose absorbée par une partie donnée du conteneur pour irradiation, quelle que soit sa position spécifique dans l' irradiateur, dépend essentiellement des facteurs suivants :

a) l'activité et la configuration de la source ;
b) la distance entre la source et le conteneur ;
c) la durée d'irradiation contrôlée grâce au réglage de la minuterie ou à la vitesse du convoyeur ;
d) la composition et la densité des matériaux, y compris d'autres produits, situés entre la source et la partie donnée du récipient qui a reçu la dose.

15. La dose absorbée totale dépend en outre du passage des récipients à travers un irradiateur en continu ou de leur arrangement dans un irradiateur par lots ainsi que du nombre de cycles d'exposition.

16. Dans le cas d'un irradiateur en continu comprenant une voie de passage déterminée ou d'un irradiateur par lots dont l'arrangement des lots, l'intensité de la source et le type de produit sont définis, le paramètre d'installation essentiel contrôlé par l'exploitant est soit la vitesse du convoyeur soit le réglage de la minuterie.

17. Répartition de la dose

Pour déterminer la répartition de la dose, des récipients d'irradiation remplis de produits fictifs ou d'un produit représentatif de densité homogène doivent être introduits dans l'irradiateur. Des dosimètres doivent être placés dans au minimum trois conteneurs pour irradiation chargés qui cheminent à travers l'irradiateur et sont entourés de conteneurs semblables ou de produits fictifs. Si le produit n'est pas conditionné sous une forme homogène, les dosimètres doivent être placés dans un plus grand nombre de conteneurs.

18. La position des dosimètres dépend de la taille du récipient d'irradiation. Par exemple, pour les récipients mesurant jusqu'à 1 m x 1 m x 0,5 m, il peut être approprié de disposer les dosimètres dans le récipient et sur ses surfaces externes selon une grille en trois dimensions et à intervalles de 20 cm. Si les positions escomptées de dose minimale et de dose maximale sont connues grâce à la détermination antérieure des caractéristiques de l'irradiateur, il est possible de ne pas disposer de dosimètres à certains endroits exposés à une dose moyenne, mais de les répartir aux endroits exposés à une dose extrême de façon à y constituer une grille à intervalles de 10 cm.

19. Les résultats de cette procédure permettront de connaître les doses minimales et maximales absorbées par le produit et par
la surface du récipient pour des paramètres d'installation, une densité de produit et un schéma de chargement donnés.

20. Pour une répartition parfaite de la dose, il convient d'utiliser des dosimètres de référence en raison de leur plus grande précision.

Les dosimètres de routine sont autorisés mais il est conseillé de placer des dosimètres de référence à proximité, aux endroits escomptés de dose maximale et de dose minimale ainsi que dans chaque conteneur pour irradiation, aux points où s'effectue le contrôle de routine. Les valeurs de doses observées s'accompagnent d'une incertitude aléatoire qui peut être estimée d'après les variations des mesures obtenues.

21. La dose observée minimale, mesurée par les dosimètres de routine et indispensable pour garantir que tous les conteneurs pour irradiation reçoivent la dose minimale requise, doit être établie en tenant compte de la variabilité aléatoire des dosimètres de routine utilisés.

22. Les paramètres de l' irradiateur doivent rester constants et être contrôlés et enregistrés au cours du contrôle de la répartition de la dose. Les enregistrements et les résultats de la dosimétrie ainsi que tous les autres relevés effectués doivent être conservés.

Irradiateurs par faisceau électronique

23. Conception :

La dose absorbée par une partie donnée d'un produit irradié dépend essentiellement des facteurs suivants :

a) les caractéristiques du faisceau, à savoir : énergie des électrons, courant moyen de faisceau, étendue et uniformité du balayage ;
b) la vitesse du convoyeur ;
c) la composition et la densité du produit ;
d) la composition, la densité et l'épaisseur des matériaux placés entre la fenêtre de sortie et la partie donnée du produit ;
e) la distance qui sépare la fenêtre de sortie du récipient.

24. Les principaux paramètres contrôlés par l'exploitant sont les caractéristiques du faisceau et la vitesse du convoyeur.

25. Contrôle de la répartition de la dose

Pour le contrôle de la répartition de la dose, des dosimètres doivent être placés parmi des couches de feuilles absorbantes homogènes constituant un produit fictif, ou parmi des couches de produits représentatifs de densité uniforme, de sorte qu'au moins dix mesures puissent être effectuées à des points de portée maximale des électrons. Il importe également de se référer aux paragraphes 18 à 21 de cette ligne directrice particulière.

26. Les paramètres de l'irradiateur doivent rester constants, être contrôlés et enregistrés au cours de la répartition de la dose. Les enregistrements ainsi que les résultats de la dosimétrie et tous les autres relevés effectués doivent être conservés.

Nouvel essai de mise en service

27. II doit être procédé à un nouvel essai de mise en service lorsqu'une modification apportée à l'irradiateur risque d'avoir une incidence sur la répartition de la dose reçue par le conteneur pour irradiation (par exemple le remplacement des barres de combustible). L'ampleur du nouvel essai dépend de l'importance de la modification survenue dans l'irradiateur ou de la charge effective. En cas de doute, il faut procéder à un nouvel essai de mise en service.

LOCAUX

28. Les locaux doivent être conçus et exploités de façon à isoler les récipients irradiés de ceux qui ne le sont pas afin d'éviter une contamination croisée. Lorsque les produits manipulés sont renfermés dans des conteneurs pour irradiation clos, les produits pharmaceutiques ne doivent pas nécessairement être isolés des autres s'il n'y a aucun risque que les premiers soient contaminés par les seconds.

Toute éventuelle contamination des produits par des radionucléides émanant de la source doit être exclue.

TRAITEMENT

29. Les récipients d'irradiation doivent être conditionnés conformément au(x) schéma(s) de chargement indiqué(s) et établi(s) lors de la validation.

30. Pendant le déroulement des opérations, la dose de rayonnements absorbée par les récipients doit être contrôlée au moyen de procédures de dosimétrie validées. Le rapport entre cette dose et la dose absorbée par le produit à l'intérieur du conteneur doit avoir été établi au cours de la validation du procédé et de l'essai de mise en service de l'installation.

31. Des détecteurs de rayonnements doivent servir à différencier les conteneurs irradiés des autres. Ils ne doivent pas constituer le seul moyen de différenciation utilisé ni servir à indiquer le bon déroulement des opérations.

32. Des charges mixtes de récipients ne peuvent être traitées dans la cellule d'irradiation que lorsque des essais de mise en service ou d'autres éléments ont montré que la dose de rayonnements absorbée par chaque conteneur ne dépasse pas les limites indiquées.

33. Si la dose de rayonnements requise est administrée par plus d'une exposition ou plus d'un passage à travers l'installation, l'accord de la personne qui exploite le médicament est nécessaire et l'opération doit se dérouler dans un laps de temps prédéterminé. Les interruptions imprévues de l'irradiation doivent être notifiées à la personne qui exploite le médicament si celles-ci prolongent le processus d'irradiation au-delà d'une période préalablement convenue.

34. Les produits non irradiés doivent à tout moment être isolés des produits irradiés. L'utilisation de détecteurs de rayonnements (31.) et la conception correcte des locaux (28.) contribuent notamment à cet objectif.

Irradiateurs gamma

35. En ce qui concerne les modes de traitement en continu, des dosimètres doivent être placés de telle sorte qu'au moins deux d'entre eux soient exposés à tout moment à l'irradiation.

36. Dans les modes de traitement par lots, deux dosimètres doivent au moins être exposés à des emplacements proches du point de dose minimale.

37. Dans les modes de traitement en continu, il faut indiquer la position correcte de la source et un dispositif de verrouillage doit être placé entre la position de la source et le mécanisme du convoyeur. La vitesse du convoyeur doit être continuellement contrôlée et enregistrée.

38. Dans les modes de traitement par lots, les déplacements de la source et les temps d'exposition doivent être contrôlés et enregistrés pour chaque lot.

39. Pour une dose spécifique voulue, le réglage de la minuterie ou la vitesse du convoyeur doivent pouvoir s'adapter à une décroissance ou à une croissance de la source. La période de validité de ce réglage ou de cette vitesse doit être enregistrée et respectée.

Irradiateurs par faisceau électronique

40. Un dosimètre doit être placé sur chaque conteneur.

41. Il convient d'établir un relevé du courant moyen de faisceau, de l'énergie des électrons, de la largeur du balayage et de la vitesse du convoyeur. Hormis cette dernière, lesdites variables doivent être contrôlées dans le cadre de limites précises établies au cours de l'essai de mise en service car elles risquent de subir des modifications instantanées.

DOCUMENTATION

42. Les quantités de produits reçus, irradiés et expédiés doivent concorder entre elles et correspondre aux documents qui les accompagnent. Toute erreur doit être rapportée et comprise.

43. L'exploitant de l'installation d'irradiation doit certifier par écrit la gamme des doses reçues par chaque récipient d'irradiation faisant partie d'un lot ou d'une livraison.

44. Des dossiers relatifs au traitement et au contrôle de chaque lot d'irradiation doivent être vérifiés et signés par un responsable désigné puis conservés. L'exploitant de l'installation et la personne qui exploite le médicament doivent convenir de la méthode et du lieu de conservation de ces documents.

45. La documentation relative à la validation et aux essais de mise en service de l'installation doit être conservée pendant un an au-delà de la date de péremption et au moins cinq ans après la libération du dernier produit traité par l'installation.

CONTRÔLE MICROBIOLOGIQUE

46. Le contrôle microbiologique doit être assuré sous la responsabilité du fabricant " pharmaceutique ". Il peut inclure un contrôle de l'environnement dans lequel le produit est fabriqué et un contrôle du produit préalable à l'irradiation comme indiqué dans l'autorisation de mise sur le marché.

11. FABRICATION DES MÉDICAMENTS DÉRIVÉS DU SANG OU DU PLASMA HUMAINS

PRINCIPE

Les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains ont des caractéristiques particulières qui sont dues à la nature biologique du matériel de départ. Par exemple, des agents infectieux et particulièrement des virus peuvent contaminer ce matériel. La sécurité de ces produits repose donc sur le contrôle des matériels de départ et, sur le contrôle de leur origine, ainsi que sur les procédures ultérieures de fabrication, notamment l'élimination et l'inactivation des virus.

Note : sauf indication contraire, les chapitres généraux du guide des Bonnes Pratiques de Fabrication s'appliquent aux médicaments dérivés du sang ou du plasma humains. Certaines des lignes directrices particulières s'y rapportent également, comme par exemple la fabrication des médicaments stériles, l'utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des médicaments ainsi que la ligne directrice particulière sur les médicaments biologiques.

Dans la mesure où toutes les étapes de la fabrication mais aussi la collecte du sang ou du plasma influent sur la qualité du produit final, la collecte du sang ou du plasma destinés à la fabrication de dérivés doit s'effectuer suivant un système adéquat d'assurance de la qualité.

Aux termes de la Directive 89/381/CEE, les mesures nécessaires pour éviter la transmission de maladies infectieuses comprennent celles recommandées par le Conseil de l'Europe (voir "Guide pour la préparation, l'utilisation et l'assurance de la qualité des composants sanguins" , Council of Europe Press) et de l'OMS (voir rapport du Comité d'experts de l'OMS sur la normalisation biologique, série des rapports techniques n° 840, 1994).

La présente ligne directrice particulière doit également être interprétée à la lumière des notes explicatives adoptées par le Comité des spécialités pharmaceutiques, en particulier de celles intitulées “Médicaments dérivés du sang et du plasma humains”, “Validation des méthodes d'élimination et d'inactivation des virus” (volume III, addendum 2 de la série “La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne”) et “Contribution à la partie du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché : contrôle des matières premières de départ pour la production de médicaments dérivés du sang” (volume II de la série “La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne”).

Note : la présente ligne directrice particulière ne porte pas sur la fabrication des médicaments dérivés de sang placentaire. Par conséquent, cette ligne directrice particulière ne contient pas de dispositions relatives à la fabrication de ces médicaments. Néanmoins, toutes les dispositions pertinentes du guide des BPF s'appliquent à leur fabrication.

GESTION DE LA QUALITÉ

1. L'assurance de la qualité doit couvrir toutes les étapes qui conduisent au produit fini, depuis la collecte (notamment, la sélection du donneur, les poches à sang, les solutions anticoagulantes) jusqu'au stockage, le transport, le traitement, le contrôle de la qualité et la livraison du produit fini et ce, conformément aux textes visés dans le “PRINCIPE” de cette ligne directrice particulière.

2. Seuls le sang ou le plasma collectés dans le centre agréé dans les conditions fixées par la Loi n° 1.263 du 23 juillet 2002 sur l’utilisation thérapeutique du sang humain et des produits sanguins labiles peuvent être utilisés.

3. En règle générale, les fractions intermédiaires de produits sanguins ne sont pas soumises au contrôle exhaustif des exigences qualitatives et quantitatives mentionnées dans les spécifications pour les matières premières. Les comptes rendus de contrôle délivrés par le producteur du produit intermédiaire, plasma compris, suffisent, à condition que ce producteur soit agréé conformément à la législation, qu'il fasse l'objet d'inspections régulières et qu'il jouisse d'une réputation de fiabilité et de sérieux.

4. Les méthodes de sélection des donneurs acceptés ainsi que les résultats des contrôles effectués sur ces donneurs doivent figurer dans les documents d'assurance de la qualité du centre de collecte et le fabricant doit y avoir accès.

LOCAUX ET MATÉRIEL

5. Au cours des étapes de fabrication, des locaux spécifiques doivent être utilisés pour le traitement du sang et du plasma, mais ils ne sont pas obligatoires pour les opérations de conditionnement.

6. Afin d'éviter la contamination croisée, les locaux et le matériel utilisés pour les opérations de fabrication de produits ayant subi un processus d'élimination ou d'inactivation virale doivent être spéci-fiques et distincts de ceux utilisés pour les produits non traités.

TRAÇABILITÉ

7. La collecte du sang doit s'effectuer selon les bonnes pratiques transfusionnelles.

8. L'identité de chaque donneur doit être enregistrée lors de la sélection et confirmée avant le prélèvement. Une troisième identification, de préférence par un contrôle de signature, sera nécessaire lors d'une plasmaphérèse manuelle où des composants sont restitués après séparation.

9. Il convient de veiller tout particulièrement à l'étiquetage et à l'identification corrects (numéro de code) des échantillons provenant des donneurs.

10. Il doit exister un système permettant de retracer le cheminement de chaque don, à partir du donneur (et de la poche de sang) et à partir du produit fini et permettant également l'identification du destinataire (établissement de santé, officine de pharmacie ou tout professionnel de santé). Les dispositions réglementaires relatives à la pharmaco-vigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang humain s'appliquent à la présente ligne directrice particulière pour ce qui la concerne. En règle générale, l'identification du receveur incombe au destinataire.

11. Mesures intervenant après la collecte : il convient d'instaurer une procédure opératoire standard décrivant le système d'information mutuelle mis en place entre le centre de collecte de sang et le centre de fabrication ou de fractionnement, afin que ces derniers puissent s'informer mutuellement au cas où :

- il s'avère après le don que le donneur ne répondait pas aux critères de "bonne santé" applicables ;
- il apparaît que la recherche de marqueurs viraux n'a pas été effectuée conformément aux procédures agréées ;
- le donneur fait une séroconversion ou contracte une maladie infectieuse due à un agent transmissible conventionnel (VHB, VHC et autres virus de l'hépatite non-A, non-B, non-C, VIH 1 et 2 et autres virus, en fonction de l'évolution des connaissances) ou non conventionnel (par exemple : maladie de Creutzfeld-Jakob) ;
- le receveur contracte une infection post-transfusionnelle qui met en cause le donneur et oblige de remonter jusqu'à lui.

Dans ces cas là, il faut toujours procéder à une réévaluation des documents concernant le lot ainsi qu'à un nouveau contrôle des produits finis. La nécessité d'un retrait du lot concerné doit être étudiée avec soin, en liaison avec les autorités compétentes et en tenant compte des critères tels que la maladie, le type de séroconversion, la taille du mélange (pool), l'intervalle de temps entre le don et le séroconversion, ainsi que la nature du produit et sa méthode de fabrication.

PRODUCTION ET CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

12. Les températures de stockage spécifiées pour le sang, le plasma et les produits intermédiaires doivent être contrôlées et validées lors du transport entre les centres de collecte et les installations des fabricants ou entre les différents sites de fabrication. Les mêmes contraintes s'appliquent à la livraison de ces produits.

13. Le premier mélange homogène de plasma (par exemple après séparation du cryoprécipité) est examiné pour la présence d'antigène de surface de l'hépatite B, d'anticorps contre le virus de l'hépatite C et d'anticorps VIH par des méthodes de sensibilité et de spécificité appropriées ; le mélange de plasma doit donner des résultats négatifs dans ces essais.

14. Certaines opérations de fabrication peuvent présenter des risques pour le produit et il convient de tenir compte des facteurs suivants :

- une manipulation incorrecte ou un environnement contaminé peuvent être à l'origine d'une contamination bactérienne et entraîner une accumulation de substances pyrogènes ;
- des virus peuvent être introduits par des réactifs lors de la fabrication (enzymes provenant d'extraits tissulaires tels que la pepsine ou la thrombine, ou anticorps monoclonaux utilisés en chromatographie d'affinité) ;
- les méthodes de fabrication peuvent introduire des contaminants tels qu'enzymes, pepsine, solvants, détergents et anticorps ou autres ligands provenant de la chromatographie.

15. L'efficacité des procédures de nettoyage et de raccordement stérile des appareillages doit être régulièrement contrôlée et validée.

16. L'étiquette de chaque unité de plasma stockée avant regroupement et fractionnement doit être conforme aux dispositions de la monographie de la pharmacopée “Plasma humain pour fractionnement” et comporter au minimum le numéro d'identification du don, le nom et l'adresse du centre de collecte de plasma ou les références de l’établissement de transfusion sanguine agréé, responsable de la préparation, le numéro de lot du conteneur, la température de stockage, le volume ou poids total de plasma, la quantité et le type d'anticoagulant utilisé ainsi que la date de collecte et/ou de la séparation.

17. Afin de minimiser les risques de contamination microbienne du plasma ou l'introduction de substances étrangères, la décongélation et le mélange du plasma doivent être effectués au minimum dans un local propre de classe D, les manipulateurs devant porter l'habillage prévu au point 14 de la ligne directrice particulière concernant la fabrication des médicaments stériles ainsi qu'un masque et des gants. Les méthodes utilisées pour l'ouverture des poches, la décongélation et le mélange doivent faire l'objet d'une surveillance régulière.

18. Les produits ayant subi un processus d'élimination ou d'inactivation virales doivent être clairement différenciés de ceux qui n'ont pas encore subi ce type de processus.

19. Les études de validation des méthodes d'élimination ou d'inacti-vation des virus ne doivent pas intervenir dans des installations de production, afin de ne pas risquer de contaminer la fabrication de routine avec les virus utilisés pour la validation.

PROCÉDÉS DE FRACTIONNEMENT/PURIFICATION

Méthodes de précipitation

20. Méthodes physiques : la cryoprécipitation est souvent la première étape intervenant dans la production du facteur VIII et du fibrinogène. Elle n'apporte aucune sécurité virale pour ces produits. En aval, d'autres techniques de purification telles que la précipitation non-éthanolique ou la séparation chromatographique, ainsi que des procédés d'inactivation virale, sont utilisés pour obtenir les produits finis. Après séparation du cryoprécipité, le surnageant peut être utilisé pour la séparation d'autres facteurs de coagulation ou de solutions de protéines plasmatiques.

21. Méthodes physiques et chimiques : parmi ces méthodes, les procédés de fractionnement par l'éthanol dérivés de la méthode de Cohn sont les plus couramment utilisés, du moins pour l'albumine et les immunoglobulines. Ils comportent généralement plusieurs étapes dans chacune desquelles le respect d'exigences spécifiques est essentiel pour assurer la qualité du produit ; dans des conditions appropriées, certaines de ces étapes peuvent aussi contribuer efficacement à réduire la contamination virale potentielle. C'est pourquoi il est nécessaire de fixer avec précision notamment la concentration en éthanol et en protéines et de préciser les données concernant les tolérances acceptables pour l'ensemble des paramètres ainsi que les moyens de les contrôler.

22. Il convient également de fournir des consignes appropriées sur les méthodes utilisant d'autres agents chimiques tels que le sulfate d'ammonium, le polyéthylène glycol et les détergents cationiques. Ces méthodes sont parfois mises en oeuvre dans la préparation de dérivés du plasma, généralement en association avec d’autres procédés de purification. Certaines de ces substances peuvent avoir une influence sur la sécurité virale du produit.

Séparation en phase solide et méthodes de filtration

23. Trois principaux types de procédés jouent un rôle de plus en plus important dans la production des dérivés plasmatiques ; ils sont généralement associés entre eux ainsi qu'à des procédés de précipitation. Il s'agit de :

- la filtration sur gel, utilisée principalement pour le dessalage ou la séparation de composants de taille moléculaire très différente ;
- la chromatographie par échange d'ions et par interaction hydrophobe ;
- la chromatographie d'affinité, fondée sur des interactions spécifiques avec des récepteurs immunologiques ou autres, immobilisés sur une matrice.

La sélectivité de ces procédés et leur rendement dépendent étroitement de la qualité du matériel ainsi que de facteurs comme la capacité de la colonne, la nature des protéines et leur concentration dans le produit, la force ionique et le PH des tampons ainsi que le débit et la température. C'est la raison pour laquelle toutes les données appropriées et notamment les tolérances acceptables doivent être précisées dans les spécifications et que les données de contrôle doivent être consignées dans le dossier du lot.

24. Plusieurs autres produits tels que le charbon, la bentonite et la silice colloïdale sont parfois utilisés pour éliminer diverses impuretés comme les pigments, les lipoprotéines, etc. Les détails relatifs aux caractéristiques de ces produits ainsi qu'à leur décontamination doivent être précisés dans leurs spécifications, leurs conditions d'utilisation devant être détaillées dans des procédures.

25. Les indications concernant le stockage des colonnes, la conservation et l'élution des conservateurs ainsi que les méthodes de régénération doivent également figurer dans des procédures. Il convient également de décrire les procédés de clarification et de dia- ou ultra-filtration stériles.

CONSERVATION DES ÉCHANTILLONS

26. Des échantillons de chaque mélange (pool) de plasma doivent être stockés dans des conditions appropriées pendant au moins un an après la date de péremption du produit fini possédant la durée de conservation la plus longue.

12. FABRICATION DES MÉDICAMENTS DESTINÉS A DES ESSAIS CLINIQUES

INTRODUCTION

A l'heure actuelle, les médicaments destinés à des essais cliniques ne font pas l'objet de règles communautaires relatives à leur commercialisation ou à leur fabrication. A Monaco, ces médicaments doivent être fabriqués dans des établissements pharmaceutiques et selon les Bonnes Pratiques de Fabrication.

La présente ligne directrice particulière concerne spécifiquement les pratiques qui peuvent être différentes pour les médicaments destinés à des essais cliniques qui sont habituellement fabriqués de façon non systématisée et dont la caractérisation peut être incomplète aux stades initiaux du développement clinique. Cette ligne directrice particulière contient également des dispositions intéressant la commande, l'expédition et le retour des médicaments destinés à des essais cliniques et est complémentaire aux bonnes pratiques cliniques. La présente ligne directrice particulière sera donc révisée en fonction d'éventuelles modifications de la réglementation en matière de recherche clinique.

GESTION DE LA QUALITÉ

1. Certains procédés de fabrication de médicaments destinés à des essais cliniques n'ayant pas reçu d'autorisation de mise sur le marché peuvent ne pas faire l'objet d'une validation aussi poussée que dans le cas d'une production de routine. Les spécifications du produit et les instructions de fabrication peuvent varier au cours de la mise au point. Cette complexité accrue des opérations de fabrication exige un système d'assurance de la qualité extrêmement efficace.

2. Le système d'assurance de la qualité conçu, mis en place et vérifié par le fabricant doit faire l'objet d'une description par écrit tenant compte des principes des BPF appliqués aux médicaments destinés à des essais cliniques.

3. Les opérations de conditionnement et d'étiquetage s'effectuent souvent après la libération du produit en vrac et conformément aux exigences spécifiques de chaque essai. Ces opérations sont d'une importance capitale pour l'intégrité des essais cliniques.
A cet égard, l'auto-inspection ou les audits indépendants d'assurance de la qualité visés dans les bonnes pratiques cliniques ainsi qu'au paragraphe 9.2. du guide des BPF font partie intégrante du système d'assurance de la qualité.

PERSONNEL

4. Même s'il est probable que le personnel affecté à cette tâche soit en nombre restreint, il doit y avoir des responsables distincts pour la production et pour le contrôle de la qualité. Toutes les opérations de production doivent se dérouler sous le contrôle d'un responsable clairement identifié et le personnel chargé des essais de contrôle de la qualité doit être extrêmement vigilant.

LOCAUX ET MATÉRIEL

5. Au cours de la fabrication des médicaments destinés à des essais cliniques, il se peut que différents produits soient manipulés simultanément dans les mêmes locaux, ce qui renforce la nécessité d'éliminer tous les risques de contamination, y compris de contamination croisée, en ayant recours à des procédures appropriées.

6. Pour la production des médicaments particuliers visés au paragraphe 3.6. du guide des BPF, la fabrication " par campagne " peut être acceptée en remplacement des locaux dédiés et autonomes. Dans la mesure où la toxicité des substances peut ne pas être parfaitement connue, le nettoyage revêt une importance particulière ; il convient de tenir compte de la solubilité du produit et des excipients présents dans les divers solvants de nettoyage.

7. En ce qui concerne les produits stériles, il ne doit pas y avoir de diminution de l'exigence en matière de validation du matériel de stérilisation. La validation des procédés de fabrication aseptique pose des problèmes particuliers lorsque le lot est de petite taille ; dans ce cas, le nombre d'unités remplies peut être égal au nombre maximum d'unités remplies au cours de la fabrication.
Le remplissage et la fermeture sont souvent des opérations manuelles très délicates qui risquent de compromettre les conditions d'asepsie et il convient donc d'accorder une attention accrue à la surveillance de l'environnement.

DOCUMENTATION

8. Les spécifications (concernant les matières premières, les articles de conditionnement primaire, les produits intermédiaires et vrac et les produits finis), les formules de fabrication et les instructions de fabrication et de conditionnement peuvent être modifiées fréquem-ment, en fonction de l'expérience acquise. Chaque nouvelle version doit tenir compte des informations les plus récentes et faire référence à la version précédente pour permettre de retracer l'évolution du document. Les modifications doivent être justifiées par écrit.

9. Il n'est pas toujours nécessaire de fournir la formule de fabrication et les instructions de fabrication, mais des instructions écrites et des dossiers clairs et adéquats doivent être fournis pour chaque opération de fabrication ou fourniture. Les dossiers sont particulièrement importants pour préparer la version définitive des documents qui seront utilisés pour la fabrication de routine.

10. Les dossiers de fabrication de lots doivent être conservés par le fabricant ou l'importateur pendant une durée définie par les dispositions législatives et réglementaires en vigueur.

Commande

11. La commande peut concerner la fabrication et/ou le condi-tionnement d'un certain nombre d'unités et/ou leur expédition. Seul le promoteur peut passer commande au fabricant. La commande doit être formulée par écrit (bien qu'elle puisse être transmise par des moyens électroniques) et doit être suffisamment précise pour éviter toute ambiguïté ; elle doit être dûment autorisée et doit faire référence au dossier approuvé de spécification du médicament.

Dossier de spécification du médicament

12. Toutes les informations nécessaires à la rédaction des instructions détaillées relatives à la fabrication, au conditionnement, aux essais de contrôle de la qualité, à la libération des lots, aux conditions de stockage et/ou à l'expédition doivent être rassemblées dans un dossier de spécification du médicament. Ce dossier doit être continuellement mis à jour et faire référence aux versions antérieures afin de pouvoir retracer l'évolution du document.

Spécifications

13. Les spécifications peuvent être modifiées au fur et à mesure de la mise au point du produit. Ces modifications doivent toutefois faire l'objet d'une procédure écrite, être autorisées par un responsable et clairement consignées. Les spécifications doivent tenir compte de toutes les données scientifiques disponibles, de l'état des connaissances, de la technologie utilisée ainsi que des exigences de la pharmacopée et des dispositions réglementaires.

Formule de fabrication et instructions de fabrication

14. Ces informations peuvent subir des modifications en fonction de l'expérience acquise, mais il faut prévoir toutes les répercussions éventuelles sur la stabilité et, surtout, sur la bioéquivalence entre les lots de produits finis. Les modifications doivent en tout état de cause faire l'objet d'une procédure écrite, être autorisées par un responsable et être clairement consignées.

Instructions de conditionnement

15. Les opérations de conditionnement et d'étiquetage des médicaments destinés à des essais cliniques conduits en aveugle risquent d'être plus complexes et de donner lieu à davantage d'erreurs (également plus difficiles à détecter) que dans le cas des médicaments pourvus d'une autorisation de mise sur le marché. Les procédures de supervision telles que la comparaison des étiquettes, le vide de ligne de conditionnement, ainsi que les contrôles indépendants effectués par le personnel chargé du contrôle de la qualité doivent donc être renforcés en conséquence.

16. Les instructions de conditionnement dépendent de la commande. Contrairement à ce qui se passe lors de la fabrication à grande échelle de spécialités pharmaceutiques, les lots de médicaments destinés à des essais cliniques peuvent être subdivisés en différents lots de conditionnement qui seront conditionnés en plusieurs opérations sur une période donnée.

17. Le nombre d'unités à conditionner doit être précisé avant le début des opérations de conditionnement, en tenant également compte du nombre d'unités nécessaires à la réalisation des contrôles de la qualité et du nombre d'échantillons à conserver. Il convient d'établir un bilan comparatif à la fin de l'opération de conditionnement et d'étiquetage.

Instructions d'étiquetage

18. Les informations suivantes doivent figurer sur les étiquettes :

- le nom du promoteur et son adresse,
- la référence de l'essai,
- la référence permettant de connaître la formule intégrale et le numéro de lot de fabrication,
- le numéro d'identification du patient,
- les conditions de stockage,
- la date de péremption comportant au minimum le mois et l'année ou la date du recontrôle,
- l'inscription suivante : “Utilisation sous stricte surveillance médicale : médicament pour essai clinique”,
- le mode d'administration.

En outre, peuvent figurer sur ces étiquettes toutes informations utiles, notamment :

- les coordonnées téléphoniques du promoteur,
- le nom de l'investigateur.

Dossiers de fabrication et de conditionnement des lots

19. Les dossiers de fabrication et de conditionnement des lots doivent être suffisamment détaillés pour permettre de retrouver précisément l'ordre de déroulement des opérations. Ces dossiers doivent contenir toute remarque pertinente de nature à améliorer la connaissance du produit ainsi que les procédés de fabrication et à justifier les procédures utilisées. Un exemplaire de chaque type d'étiquette doit être conservé dans le dossier de conditionnement du lot.

PRODUCTION

Matières premières

20. La qualité des matières premières peut avoir une influence sur l'homogénéité de la production. Leurs propriétés physiques et chimiques doivent donc être définies et justifiées dans les spécifications s'y rapportant et contrôlées. Les spécifications relatives aux principes actifs doivent être aussi exhaustives que possible, compte tenu de l'état des connaissances. Les spécifications
concernant tant les principes actifs que les excipients doivent être réévaluées périodiquement.

21. Des informations détaillées sur la qualité des principes actifs et des excipients doivent être disponibles afin de permettre de détecter et, s'il y a lieu, de prévoir toute variation de la production.

Opérations de fabrication

22. Au cours de la phase de développement, il n'existe pas toujours de procédures validées et il est donc difficile de connaître à l'avance les paramètres critiques et les contrôles en cours de fabrication qui permettraient de suivre ces paramètres. Dans ce cas, l'expérience acquise avec des médicaments analogues permet en général de déduire des paramètres de production et des contrôles en cours de fabrication provisoires. Le personnel clé est tenu d'exercer une vigilance appropriée afin de formuler les instructions nécessaires et de les adapter continuellement à l'expérience acquise en matière de production.

23. Le calcul des rendements est un aspect essentiel du contrôle des opérations de fabrication. Les rendements effectifs et théoriques doivent être comparés et tout écart anormal doit faire l'objet d'une enquête.

24. Pour les médicaments stériles, la vérification de la stérilité ne doit pas être moins stricte que dans le cas des médicaments pourvus d'une autorisation de mise sur le marché. Les procédures de nettoyage doivent être très rigoureuses et doivent être élaborées en gardant à l'esprit le fait que la toxicité du médicament destiné à des essais cliniques n'est pas totalement connue.
Lorsque des procédés tels que le mélange n'ont été validés, des essais supplémentaires de contrôle de la qualité peuvent s'avérer nécessaires.

Principes applicables au médicament de référence

25. Lors d'études au cours desquelles un médicament destiné à des essais cliniques est comparé à un médicament commercialisé, il y a lieu de s'assurer de l'intégrité et de la qualité du médicament de référence (forme galénique finale, articles de conditionnement, conditions de stockage, etc.). En cas de modifications importantes à apporter au médicament, des informations (par exemple, stabilité, dissolution comparative) doivent prouver que ces modifications n'ont pas d'influence sur les caractéristiques initiales de qualité du médicament.

Code de randomisation

26. Des procédures doivent décrire le mode d'élaboration, l'utilisation et la conservation de tout code de randomisation utilisé pour le conditionnement des médicaments destinés à des essais cliniques.

Opérations de mise en insu

27. Un système de correspondance doit être mis en place pour permettre une identification correcte des médicaments “masqués”. Ce système, associé au code de randomisation et à la liste de randomisation, doit permettre d'identifier correctement le médicament et notamment de retrouver l'historique nécessaire des codes et du numéro de lot attribués au médicament avant l'opération de mise en insu.

28. La libération des médicaments " masqués " doit s'accompagner d'une vérification en bonne et due forme de la similitude d'aspect et de toute autre caractéristique requise des différents médicaments comparés.

29. Il convient de conserver des échantillons des médicaments " masqués " destinés à chaque essai clinique.

CONTRÔLE DE LA QUALITÉ

30. Dans la mesure où les procédés peuvent ne pas être toujours normalisés ou totalement validés, le contrôle du produit fini revêt davantage d'importance, afin de s'assurer que chaque lot satisfait à ses spécifications.

31. La libération du médicament s'effectue souvent en deux étapes, avant et après le conditionnement final :

- évaluation du produit vrac : l'évaluation doit porter sur tous les facteurs pertinents, notamment les conditions de production, les
résultats des contrôles en cours de fabrication, l'étude de la documentation relative à la fabrication et la conformité au dossier de spécification du médicament et à la commande ;
- évaluation du produit fini : en plus de l'évaluation du produit vrac, cette dernière évaluation doit porter sur tous les facteurs pertinents ; notamment le conditionnement, les résultats des contrôles en cours de fabrication, l'étude de la documentation relative au conditionnement et la conformité au dossier de spécification du médicament et à la commande.

32. Le contrôle de la qualité doit viser tout particulièrement la conformité aux spécifications relatives à l'efficacité des médicaments à savoir :

- l'exactitude de la dose thérapeutique ou unitaire : homogénéité, uniformité du contenu,
- la libération des principes actifs : solubilité, coefficient de partage, temps de dissolution, etc,
- l'évaluation de la stabilité, si nécessaire dans des conditions accélérées, détermination des conditions préliminaires de stockage et durée de conservation du médicament.

Si nécessaire, le contrôle de la qualité doit également permettre de vérifier les similitudes d'aspect, d'odeur et de goût des médicaments “masqués”.

33. Des échantillons de chaque lot de produits devront être conservés dans le conditionnement primaire utilisé pour l'essai ou dans un conditionnement vrac adapté, pendant au moins un an au-delà de la péremption finale et au moins cinq ans après la libération du lot. Si l'échantillon n'est pas stocké dans le conditionnement utilisé pour l'étude, des informations concernant la stabilité du médicament doivent justifier la durée de conservation dans le conditionnement utilisé.

FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE

34. Le contrat doit clairement mentionner, entre autres dispositions, que les médicaments seront utilisés dans des essais cliniques. II y a lieu d'instaurer une étroite coopération entre les parties contractantes.

RÉCLAMATIONS

35. Les conclusions de toute enquête effectuée suite à une réclamation devront faire l'objet d'une discussion entre le fabricant et le promoteur (s'ils sont différents) ou entre les responsables de la fabrication et les responsables de l'essai clinique concerné, afin d'évaluer toute répercussion potentielle sur l'essai et sur le développement du médicament.

RAPPELS

36. Les procédures de rappel sont importantes. Elles doivent être connues du promoteur, de l'investigateur et du moniteur, en plus de la ou des personnes responsables des rappels, conformément aux dispositions du chapitre 8 du guide.

EXPÉDITION - RETOUR - DESTRUCTION

37. L'expédition, le retour et la destruction des médicaments non utilisés doivent être effectués selon des procédures écrites.

Expédition

38. L'expédition des médicaments destinés à des essais cliniques s'effectue conformément aux instructions données par le promoteur sur le bordereau d'expédition.

39. Un médicament destiné à des essais cliniques ne peut être mis à la disposition d'un investigateur qu'au terme d'une procédure de libération en deux étapes : la libération du produit délivrée par le promoteur (“feu vert réglementaire”). Ces deux libérations doivent être consignées.

40. Le conditionnement doit garantir que le médicament reste en bon état pendant le transport et le stockage aux destinations intermédiaires. Toute ouverture ou altération du conditionnement extérieur au cours du transport doit être facilement décelable.

41. Le promoteur doit s'assurer que l'expédition est adressée au bon destinataire et que ce dernier en a accusé réception.

42. Le fabricant établit et conserve un inventaire détaillé des expéditions. Cet inventaire doit permettre, en particulier, d'identifier les destinataires.

Retour

43. Les médicaments destinés à des essais cliniques doivent être retournés selon des conditions agréées, définies par le promoteur, spécifiées dans des procédures écrites et approuvées par des membres du personnel autorisés.

44. Les médicaments destinés à des essais cliniques ayant fait l'objet d'un retour doivent être clairement identifiés et stockés dans une zone réservée à cet effet. II y a lieu de tenir à jour des inventaires détaillés des médicaments retournés.

Destruction

45. La destruction des médicaments destinés à des essais cliniques non utilisés est placée sous la responsabilité du promoteur. Le fabricant ne peut donc pas détruire de médicaments destinés à des essais cliniques sans y avoir été préalablement autorisé par le promoteur.

46. Les opérations de destruction doivent être consignées de manière à rendre compte de toutes les opérations. Les dossiers
sont conservés par le promoteur.

47. Si le fabricant est chargé de détruire les médicaments destinés à des essais cliniques, il doit fournir au promoteur un certificat de destruction ou un récépissé de destruction. Ces documents doivent clairement désigner les lots concernés ainsi que les quantités effectivement détruites.

13. PRÉPARATIONS HOMÉOPATHIQUES

PRINCIPE

La fabrication des médicaments à usage homéopathique met en jeu le plus souvent des doses infinitésimales de principe actif. Cette caractéristique particulière rend généralement impossible tout contrôle analytique du produit fini. En conséquence, la garantie de la qualité du médicament à usage homéopathique ne peut être obtenue que par le contrôle des matières premières et, surtout, par la définition, la mise en oeuvre et le respect rigoureux des Bonnes Pratiques de Fabrication.

LOCAUX ET MATÉRIEL

1. Les locaux doivent être nettement séparés de ceux où sont manipulés des produits volatils et odorants.

2. Lorsqu'un établissement pharmaceutique exécute conjointement des préparations homéopathiques et des préparations non homéopathiques, les zones utilisées pour les préparations homéopathiques doivent être situées dans des locaux nettement séparés.

3. Le matériel doit être réservé exclusivement à la fabrication des médicaments à usage homéopathique.

MATIÈRES PREMIÈRES

Matières premières d'origine végétale

4. L'homéopathie fait largement appel au règne végétal, avec comme règle de base, l'utilisation préférentielle de plantes sauvages fraîches, récoltées dans leur habitat naturel, là où elles présentent un optimum de végétation loin des sources de pollution. La récolte s'effectue selon les instructions écrites établies par le fabricant, conformément à la pharmacopée française, 10ème édition.

5. Les règles suivantes sont à respecter :

I. la récolte doit se faire de préférence dès le matin ; lorsque la plante doit ensuite voyager plusieurs heures jusqu'au laboratoire de fabrication, il faut veiller, au moment de la récolte, à ce qu'il n'y ait sur la plante ni pluie, ni rosée, les risques de détérioration étant plus grands en cas d'humidité ;

II. la durée séparant la récolte de la mise en oeuvre au laboratoire ne doit pas excéder 48 heures, étant donné le caractère périssable de telles plantes fraîches ;

III. l'attention des personnes effectuant la récolte doit être particulièrement attirée sur le fait que les plantes ou parties de plantes récoltées doivent être fraîches et saines, c'est-à-dire dépourvues de parasites et exemptes de maladie ;

IV. les plantes ou parties de plantes récoltées doivent être débarrassées de tout déchet de nature organique ou inorganique.

6. Pour faciliter l'identification et le contrôle botanique à l'arrivée au laboratoire, les ramasseurs de plantes doivent joindre à l'envoi :

I. si la partie employée et récoltée est l'écorce, un petit rameau nu, feuillu ou fleuri ;

II. si la partie employée et récoltée est la racine, la plante entière ou, si celle-ci est très volumineuse, une partie aérienne ou un fragment de partie aérienne avec si possible sa racine.

7. Cependant, il est parfois nécessaire d'avoir recours à des plantes cultivées :

I. lorsque l'utilisation de la plante sauvage nécessite une quantité telle qu'elle risque de mettre en péril à moyen terme l'existence de l'espèce spontanée ;

II. lorsqu'il ne s'agit pas d'espèces sauvages qui ne peuvent donc pas être trouvées spontanément dans la nature ;

III. lorsqu'il s'agit de plantes exotiques adaptées, permettant ainsi leur utilisation à l'état frais, plutôt que l'emploi de plantes importées, nécessairement à l'état sec.

8. La culture des plantes destinées à l'usage homéopathique doit être réalisée dans des conditions spéciales excluant toute utilisation d'engrais chimiques, de pesticides, d'herbicides, d'insecticides ou de fongicides. Seul peut être toléré l'emploi d'engrais d'origine naturelle.

9. L'expédition des plantes fraîches, sauvages ou cultivées doit s'effectuer de préférence dans des sacs à mailles ajourées, des cagettes en bois ou des cartons perforés, selon des modalités maintenant la qualité des plantes et évitant notamment leur altération et leur pollution.

10. Chaque envoi doit être accompagné d'une fiche signalétique récapitulant les principaux renseignements d'identification :

- nom du fournisseur,
- nom de la plante,
- lieu de récolte,
- date et, s'il y a lieu, heure de récolte,
- masse.

Matières premières d'origine animale

11. Elles doivent provenir d'animaux sains, ayant atteint un stade déterminé de leur évolution et être prélevées, conservées et transportées dans des conditions rigoureuses d'hygiène et d'asepsie pour prévenir tout risque de contamination microbienne.

Matières premières d'origine chimique

12. Dans certains cas l'usage homéopathique requiert l'emploi du produit naturel de préférence au produit chimique pur. Les caractéristiques de ces produits naturels doivent alors être définies par des spécifications particulières.

PROCÉDÉ DE FABRICATION

13. Le procédé de fabrication du médicament à usage homéopathique doit être dominé par le souci d'éviter toute impureté, toute souillure ou contamination de nature chimique ou particulaire, étant donné les doses infimes de principe actif le plus souvent mises en jeu.

Préparation des teintures-mères

14. A l'arrivée au laboratoire, la plante doit être contrôlée, puis triée, découpée, pesée et mise en macération. Un échantillon de la plante doit être conservé au moins jusqu'à l'acceptation de la teinture-mère par le laboratoire de contrôle.

15. Le matériel utilisé pour découper les plantes doit permettre une coupe nette, franche, sans broyage ou déperdition du suc de la plante.

16. L'expression des teintures-mères doit être réalisée au moyen d'un matériel assurant une parfaite reproductibilité de cette opération.

17. Le stockage des teintures-mères doit s'effectuer en récipient bien fermé, à l'abri de la lumière et de préférence dans des locaux à 15-20 °C.

Préparation des dilutions

18. La préparation des dilutions doit être considérée comme le stade le plus important de la fabrication du médicament à usage homéopathique.

19. Étant donné les doses infimes de principe actif le plus souvent mises en jeu, de grandes précautions sont indispensables pour obtenir un médicament à usage homéopathique de qualité. Dans les opérations de dilutions successives, l'air ambiant qui se trouve au-dessus des solutions est intimement mêlé à la préparation, si bien que les éléments étrangers et impuretés qu'il contient sont dilués au même titre que la substance de base.

20. Certaines précautions, telles que l'implantation des laboratoires de fabrication dans des zones à faible pollution ainsi qu'une climatisation des locaux en air filtré et dépoussiéré, permettent de limiter la pollution. Cependant, seule la préparation des dilutions homéopathiques dans une enceinte à atmosphère contrôlée où l'air est purifié parvient à supprimer cette pollution. Les enceintes à flux laminaire employées pour la préparation des dilutions homéopathiques doivent correspondre aux normes de la classe 4000 d'empoussièrement moins de 25 particules de taille supérieure ou égale à 5 microns par mètre cube et moins de 4000 particules de taille supérieure ou égale à 0,5 micron par mètre cube. L'efficacité de la filtration de l'air à l'intérieur de l'enceinte doit être vérifiée régulièrement au moyen d'un appareil de comptage des particules.

21. Les flacons contenant les dilutions doivent être étiquetés, à la fois sur le corps du flacon et sur le bouchon, pour éviter tout risque d'interversion. Chaque flacon doit comporter, outre l'indication des numéros de lot de la substance de base et du solvant, la date de fabrication et la hauteur de la dilution, de façon à s'assurer de son renouvellement régulier.

22. La date de péremption d'une dilution ne peut en aucun cas être postérieure à celle de la souche de départ.

Fabrication et imprégnation des comprimés, granules et globules inertes

23. La fabrication et l'imprégnation des supports inertes doivent être réalisées dans des locaux et au moyen d'un matériel spécialement réservés à cet effet.



ANNEXE II
BONNES PRATIQUES DE DISTRIBUTION
(BPD)

SOMMAIRE
INTRODUCTION
GLOSSAIRE

CHAPITRE I : GESTION DE LA QUALITÉ
ASSURANCE DE LA QUALITE DE LA DISTRIBUTION EN GROS
BONNES PRATIQUES DE DISTRIBUTION EN GROS

CHAPITRE II : PERSONNEL
GENERALITES
CHAMP D'ACTION DES PHARMACIENS
FORMATION
HYGIENE DU PERSONNEL

CHAPITRE III : LOCAUX ET MATÉRIEL
PRINCIPE
LOCAUX
STOCKAGE
EQUIPEMENTS ET MATERIEL
SYSTEMES INFORMATISES

CHAPITRE IV : APPROVISIONNEMENT, RÉCEPTION ET OPÉRATIONS DE STOCKAGE ET MANUTENTION DES PRODUITS
APPROVISIONNEMENT
Grossistes-répartiteurs
Fabricants, importateurs, exploitants, dépositaires, grossistes-répartiteurs, autres distributeurs en gros
RECEPTION, STOCKAGE ET MANUTENTION DES PRODUITS

CHAPITRE V : PRÉPARATION ET LIVRAISON DES COMMANDES
PRINCIPE
PRISE DE COMMANDE
PREPARATION DES COMMANDES ET EMBALLAGES
LIVRAISON

CHAPITRE VI : RETOURS DE PRODUITS NON DÉFECTUEUX
RÉCLAMATIONS, RAPPELS OU RETRAITS, PRODUITS CONTREFAITS,
DESTRUCTION
RETOURS DE PRODUITS NON DEFECTUEUX
RECLAMATIONS SUR LA QUALITE DES PRODUITS
RAPPELS OU RETRAITS
PRODUITS CONTREFAITS
DESTRUCTION

CHAPITRE VII : DOCUMENTATION
DOCUMENTS RENDUS OBLIGATOIRES PAR LA REGLEMENTATION PHARMACEUTIQUE
DOCUMENTS LIES AU FONCTIONNEMENT INTERNE DE L'ETABLISSEMENT
Nature des documents
Rédaction, approbation/diffusion et gestion
Archivage

CHAPITRE VIII : AUTO-INSPECTION
PRINCIPE
MODALITES
ENREGISTREMENT
SUIVI


INTRODUCTION

L'industrie pharmaceutique doit se situer à un niveau élevé d'assurance de la qualité. Elle atteint ses objectifs en appliquant les Bonnes Pratiques de Fabrication pour fabriquer des produits pharmaceutiques dont les essais ou expérimentations sont réalisés sous certaines conditions et dont la commercialisation est subordonnée à autorisation. Cette politique garantit que les produits pharmaceutiques mis sur le marché possèdent la qualité requise.

La Directive 2001/83/CE Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain prévoit dans son article 83 que la Commission publie des lignes directrices concernant les Bonnes Pratiques de Distribution en gros des médicaments.

Le présent guide fixe les Bonnes Pratiques de Distribution en gros des médicaments à usage humain y compris ceux destinés à être expérimentés sur l'homme et des insecticides et des acaricides mentionnés à l’article 80 de la loi n° 1.029 du 16 juillet 1980 concernant l’exercice de la pharmacie.

Bien que ces derniers produits ne constituent pas des médicaments au sens de la loi n° 1.254 du 12 juillet 2002 sur le médicament à usage humain, leur distribution en gros est soumise aux dispositions du présent guide. Ils ne peuvent en effet être mis sur le marché qu'après autorisation délivrée par l'autorité compétente désignée par ordonnance souveraine.

Dans la suite du présent guide, les termes “produits pharmaceutiques” sont utilisés pour désigner à la fois les médicaments et les produits mentionnés ci-dessus.

Ce guide ne s'applique pas aux médicaments vétérinaires.

Le présent guide est applicable aux établissements pharmaceutiques de distribution en gros de produits pharmaceutiques, aux exploitants chargés des opérations de vente en gros ou de cession à titre gratuit, ainsi qu'aux fabricants et importateurs qui réalisent l'opération de distribution pour le compte des exploitants.

L'objectif du présent guide est de permettre de garantir la qualité des produits pharmaceutiques jusqu'à leur livraison au destinataire final. Il complète ainsi les dispositions des bonnes pratiques auxquelles sont soumis les établissements pharmaceutiques de fabrication et d'importation et constitue un des éléments de l'assurance de la qualité.

Ce guide rappelle les principes fondamentaux essentiels qui doivent être respectés en matière de distribution en gros des produits pharmaceutiques. Il définit un cadre d'organisation générale à toutes les opérations réalisées par les établissements pharmaceutiques effectuant la distribution en gros ; il fixe également les dispositions relatives à la disponibilité des produits pharmaceutiques, à la sécurité d'approvisionnement, à la rapidité des livraisons et aux procédures de rappel.

Aux questions d'ordre général concernant les Bonnes Pratiques de Distribution en gros abordées dans les huit chapitres de ce guide seront ajoutées des lignes directrices particulières apportant des éléments complémentaires dans certains domaines d’activité plus spécifiques tels que, par exemple, la distribution en gros des gaz à usage médical.

Ces principes ne concernent ni les relations commerciales entre les différents acteurs de la distribution des médicaments ni les aspects concernant la sécurité des travailleurs.


GLOSSAIRE

Assurance de la qualité de la distribution en gros

Concept qui recouvre l'ensemble des mesures mises en oeuvre pour s'assurer que les produits pharmaceutiques sont distribués selon les normes permettant de respecter la qualité des produits.

Bonnes Pratiques de Fabrication

Principes définis par arrêté ministériel et auxquels doivent se soumettre les établissements de fabrication et d'importation de produits pharmaceutiques. Ils garantissent que ces produits sont fabriqués et contrôlés selon les normes de qualité adaptées à leur emploi et requises par l'autorisation de mise sur le marché.

Ces principes sont également applicables aux établissements pharmaceutiques qui fabriquent des médicaments destinés à être expérimentés sur l'homme. Ils garantissent que ces médicaments sont fabriqués et contrôlés selon les exigences prévues dans le dossier de spécification du médicament.

Contrefaçon

Produit copié de façon frauduleuse.

Investigateur

Personne physique qui dirige et surveille la réalisation d'une recherche biomédicale sur l'être humain.

Libération des lots

Décision par laquelle le fabricant ou l'importateur certifie que le produit pharmaceutique répond aux exigences du dossier d’autorisation de mise sur le marché ou, pour le médicament destiné à être expérimenté sur l'homme, du dossier de spécification, et que le produit peut donc être distribué.

Lot

Quantité définie d'un produit fabriqué en une opération ou en une série d'opérations, telle qu'elle puisse être considérée comme homogène.

Plan d'urgence

Procédure qui décrit la mise en œuvre de tout rappel ou retrait de lot de produits pharmaceutiques.

Procédure

Description des opérations à effectuer, des précautions à prendre ou des mesures à réaliser dans un domaine, en rapport avec la distribution des produits.

Promoteur

Personne physique ou morale qui prend l'initiative d'une recherche biomédicale sur l'être humain.

Quarantaine

Situation des produits pharmaceutiques isolés physiquement ou informatiquement, dans l'attente d'une décision du fabricant ou de l'importateur sur leur libération.

Rappel ou retrait

Décision prise pour retirer du marché un ou plusieurs lots de produits pharmaceutiques et procédure mise en œuvre pour appliquer cette décision.

Retour

Renvoi d'un produit au fabricant ou le cas échéant à l'exploitant ou au distributeur.

Suivi du produit

Accomplissement d'un ensemble de formalités permettant de retrouver tout produit.


CHAPITRE I : GESTION DE LA QUALITÉ

ASSURANCE DE LA QUALITÉ DE LA DISTRIBUTION EN GROS

1.1. En appliquant les Bonnes Pratiques de Distribution en gros, les distributeurs doivent de leur côté préserver la qualité des produits pharmaceutiques fabriqués, qui doit être maintenue tout au long de la chaîne pharmaceutique.

1.2. Pour atteindre cet objectif, un système d'assurance de la qualité approprié à la distribution en gros des produits pharmaceutiques doit garantir que :

a) les responsabilités de la direction de l'entreprise sont définies sans équivoque ;

b) les produits distribués sont, selon le cas, expérimentés ou autorisés conformément à la réglementation en vigueur ;

c) les produits distribués possèdent une durée de validité suffisante pour être utilisables selon le cas sur les personnes qui participent aux expérimentations ou par les patients ;

d) la gestion des stocks est effectuée par l'application de la règle “premier entré, premier sorti”, en tenant compte de la date de péremption. La rotation des stocks doit être assurée et fréquemment contrôlée ;

e) le stockage, la manutention et l'expédition des produits sont réalisés de telle sorte que leur qualité soit préservée pendant la période de validité et que toute contamination ou altération soit évitée ;

f) les lieux de stockage sont sûrs et protégés ;

g) les conditions de conservation sont respectées à tout moment, y compris au cours du transport ;

h) les produits sont délivrés au destinataire dans les délais prévus ;

i) toutes ces opérations sont clairement décrites dans des procédures internes connues, respectées et actualisées ;

j) un système de suivi permet de retrouver tout produit ;

k) une procédure de rappel ou de retrait efficace est établie dans le cadre du plan d'urgence ;

l) des auto-inspections sont effectuées afin de contrôler la mise en œuvre et le respect des Bonnes Pratiques de Distribution en gros.

BONNES PRATIQUES DE DISTRIBUTION EN GROS

1.3. Les Bonnes Pratiques de Distribution en gros des produits pharmaceutiques font partie intégrante de l'assurance de la qualité.

1.4. Leurs principales exigences sont les suivantes :

a) disposer des moyens adéquats en personnel, locaux, matériel, équipement et de moyens de transport appropriés ;
b) disposer de procédures et instructions claires et sans ambiguïté ;
c) dispenser au personnel une formation adaptée ;
d) disposer d'un système de documentation facilement accessible, permettant notamment le suivi de la distribution ;
e) disposer d'un plan d'urgence pour assurer le rappel ou le retrait des lots ;
f) enregistrer et traiter les retours de produits et les réclamations portant sur leur qualité.


CHAPITRE II : PERSONNEL

GÉNÉRALITÉS

2.1. La mise en place et le maintien d'un système d'assurance de la qualité satisfaisant reposent sur l'ensemble du personnel.

2.2. L'organigramme de l'entreprise et de ses établissements doit être établi. Il doit permettre d'identifier clairement les responsabilités pharmaceutiques.

2.3. Les postes clés comprennent notamment les postes de pharmacien responsable et de pharmacien délégué. II est recommandé que ces postes soient occupés par du personnel travaillant à plein temps.

2.4. Les tâches spécifiques des membres du personnel qui occupent des postes à responsabilités doivent être détaillées dans des fiches de fonction écrites.

2.5. Les personnes qui occupent des postes à responsabilités doivent être investies de l'autorité nécessaire pour exercer leurs fonctions.

2.6. Leurs fonctions peuvent être déléguées à des remplaçants désignés qui possèdent des qualifications adéquates.

2.7. II ne doit y avoir ni lacune ni double emploi inexpliqué dans les responsabilités du personnel concerné par l'application des Bonnes Pratiques de Distribution en gros.

2.8. Chaque établissement doit disposer d'un personnel qualifié en nombre suffisant pour mener à bien les tâches qui lui incombent.

2.9. Tous les membres du personnel doivent recevoir une formation initiale et continue adaptée aux activités qui leur sont confiées.

2.10. Le personnel doit, pour ce qui le concerne, connaître et appliquer les Bonnes Pratiques de Distribution en gros.

CHAMP D’ACTION DES PHARMACIENS

2.11. Indépendamment des missions du pharmacien responsable, l'activité des pharmaciens, dans le cadre des Bonnes Pratiques de Distribution en gros, peut s'exercer notamment dans les domaines suivants :

a) l'information et la formation du personnel ;
b) la connaissance et la mise en application des Bonnes Pratiques de Distribution en gros ;
c) le respect des règles d'hygiène et de sécurité ;
d) les conditions d'approvisionnement et de stockage des produits ;
e) les modalités de préparation des commandes et d'expédition ;
f) la tenue et l'archivage de la documentation ;
g) la mise en œuvre des auto-inspections ;
h) le suivi des produits pharmaceutiques depuis leur approvisionnement jusqu'à leur livraison ;
i) la surveillance des ventes de certains médicaments paraissant anormales ;
j) la gestion et le suivi de certains médicaments soumis à des réglementations particulières comme les stupéfiants et les médicaments dérivés du sang ;
k) la surveillance de la remise en circulation de produits non défectueux ayant fait l'objet de retour.

FORMATION

2.12. L'objectif de la formation est d'assurer la qualification du personnel pour les tâches qui lui sont attribuées. Cette formation doit prendre en compte les aspects théoriques et la mise en oeuvre des bonnes pratiques de distribution en gros.

2.13. La formation s'applique à toutes les catégories de personnel.

2.14. Une attention particulière doit être portée à la formation initiale du personnel nouvellement recruté ou affecté à de nouvelles activités.

2.15. La formation doit être assurée de manière continue et son efficacité doit être périodiquement évaluée.

2.16. Tous les programmes de formation susceptibles d'influer sur la qualité de la distribution pharmaceutique doivent être approuvés par le pharmacien responsable.

2.17. Le personnel d'encadrement chargé de l'application des Bonnes Pratiques de Distribution en gros s'assure de la formation de ses collaborateurs.

2.18. La participation du personnel aux séances de formation doit être enregistrée.

HYGIENE DU PERSONNEL

2.19. Des programmes détaillés concernant l’hygiène doivent être établis et adaptés aux différents besoins de l’entreprise. Ils doivent comporter des procédures relatives à la santé et à l’hygiène du personnel.

2.20. L’interdiction de manger, boire ou fumer dans les zones affectées au stockage ou à la distribution doit être affichée et contrôlée.


CHAPITRE III : LOCAUX ET MATÉRIEL

PRINCIPE

3.1. Les locaux et le matériel doivent être situés, conçus, construits, adaptés et entretenus de façon à en assurer la sécurité et convenir au mieux aux opérations à effectuer.

3.2. Leurs conception, plan, agencement et utilisation doivent tendre à éliminer les risques d'erreurs et à permettre un nettoyage et un entretien garantissant la bonne conservation des produits pharmaceutiques.

LOCAUX

3.3. Les locaux de distribution doivent être conçus et agencés pour assurer la sécurité des produits pharmaceutiques entreposés et permettre un entretien garantissant leur bonne conservation.

3.4. Les établissements doivent disposer d'un volume global de locaux affectés au stockage et aux zones de préparation des commandes suffisant pour répondre aux exigences de leur activité.

3.5. Les locaux doivent être équipés pour assurer une protection des produits contre les risques de vols.

3.6. Des mesures doivent être prises pour empêcher l'entrée de personnes non autorisées.

3.7. L'éclairage, la température, le taux d'humidité et la ventilation doivent être appropriés afin de ne pas affecter les produits pharmaceutiques entreposés.

3.8. Les locaux doivent être conçus, construits et entretenus soigneusement en vue d'éviter le dépôt de poussières ou de saletés et la présence de parasites et d'animaux nuisibles.

3.9. Les locaux doivent être nettoyés selon des procédures écrites et détaillées.

3.10. Les travaux d'entretien et de réparation ne doivent présenter aucun risque pour la qualité des produits.

3.11. Les zones de repos et de restauration, les vestiaires et sanitaires doivent être séparés des zones affectées à la réception, au stockage et à l'expédition. Il en est de même pour les locaux d'entretien.

STOCKAGE

3.12. Les zones de stockage doivent être de taille suffisante pour permettre un stockage ordonné des différentes catégories de produits pharmaceutiques : médicaments destinés à être expérimentés sur l'homme, produits disponibles pour la commercialisation, retournés, rappelés, non libérés, à conserver suivant des conditions particulières (température, humidité...).

3.13. L'organisation du stockage des produits doit permettre une rotation fondée sur le principe " premier entré - premier sorti ", en tenant compte de la date de péremption. Les produits doivent pouvoir être localisés selon une procédure déterminée.

3.14. Chez les dépositaires, les produits non encore libérés doivent être maintenus en quarantaine soit physiquement soit informatiquement jusqu'à leur distribution, après la mise en œuvre de leur libération dans des conditions établies avec le fabricant ou l'importateur.

3.15. L'aménagement doit assurer une circulation logique et aisée afin d'éviter tout risque de confusion et permettre la rotation des stocks.

3.16. Le stockage à même le sol doit être évité.

3.17. Les produits pharmaceutiques doivent être stockés de telle manière que leur qualité ne puisse être altérée par les autres produits ou articles distribués.

3.18. Lorsque les produits stockés sont soumis à des conditions particulières de stockage, ces conditions doivent être respectées afin d'éviter tout risque de détérioration par la lumière, l'humidité et la température.

3.19. La température doit être contrôlée et enregistrée périodiquement. Les enregistrements de température doivent être régulièrement examinés.

3.20. Quand des conditions de température spécifiques sont exigées, les zones de stockage doivent être équipées d'enregistreurs de température et/ou d'autres dispositifs indiquant le moment où les limites de température requise n'ont pas été respectées ainsi que la durée pendant laquelle ces limites n'ont pas été respectées.

3.21. La régulation de la température doit permettre de maintenir toutes les parties de la zone de stockage dans les limites de température requise.

3.22. Les enregistrements de température doivent être conservés, de préférence pendant une durée au moins égale à trois ans et, en tout état de cause, cohérente avec la durée de vie des produits.

3.23. Les chambres froides qui sont destinées au stockage des produits pharmaceutiques doivent être réservées à cet effet ; elles ne doivent contenir ni boisson ni nourriture.

3.24. Les zones de réception, de stockage et d'expédition doivent permettre la protection des produits contre les intempéries.

3.25. Les zones de réception et d'expédition doivent être distinctes de la zone de stockage.

3.26. Les médicaments classés comme stupéfiants ou, s'il y a lieu, les médicaments soumis à la réglementation des stupéfiants doivent être conservés et stockés dans des locaux séparés et protégés contre toute intrusion. Ces locaux doivent
disposer d'un système d'alerte ou de sécurité renforcée.

3.27. Les locaux destinés à stocker les médicaments classés comme stupéfiants ou, s'il y a lieu, les médicaments soumis à la réglementation des stupéfiants ne peuvent contenir d'autres produits ou objets, à l'exception des documents réglementaires prévus pour leur distribution.

3.28. Dans le cas où il est procédé au stockage ou au tri des produits pharmaceutiques non utilisés et collectés auprès du public, une zone distincte doit être réservée à cet effet.

3.29. Les produits pharmaceutiques impropres à la vente (retournés, rappelés en raison de leur non conformité ou détériorés...) doivent être isolés dans une zone identifiée afin de garantir qu'ils ne puissent pas être confondus avec les produits commercialisables et qu'ils ne soient ni vendus ni distribués.

3.30. Les produits dont la date de péremption est dépassée ou trop proche doivent être retirés du stock et isolés ; ils ne doivent être ni vendus ni livrés.

EQUIPEMENTS ET MATÉRIEL

3.31. Le matériel et les équipements de stockage, de manutention, d'emballage et de livraison doivent être conçus, installés et entretenus de manière à présenter toute sécurité pour les personnes et les produits.

3.32. L'entretien des équipements doit faire l'objet de procédures écrites et détaillées.

3.33. Le matériel de lavage et de nettoyage doit être choisi et utilisé de façon à ne pas être une source de détérioration ou de contamination pour les produits.

3.34. Les appareils de mesure et les dispositifs de contrôle doivent être étalonnés et vérifiés à intervalles définis par des méthodes appropriées.

3.35. Les contrôles de ces appareils et dispositifs doivent être enregistrés et les comptes rendus de ces contrôles doivent être conservés de préférence pendant une durée au moins égale à trois ans.

SYSTÈMES INFORMATISÉS

3.36. Tout système informatisé doit être validé et doit intégrer les principes figurant dans le présent guide.

3.37. Une description écrite et détaillée du système doit être établie et mise à jour (principes, objectifs, mesures de sécurité, portée...).

3.38. Les données ne doivent être introduites ou modifiées que par des personnes autorisées.

3.39. Une procédure écrite doit déterminer les conditions d'autorisation d'accès aux systèmes informatisés.

3.40. Toute modification d'un système ou programme informatisé doit être validée et enregistrée.

3.41. Les données stockées doivent être protégées contre toute perte ou altération par un transfert sur bande magnétique, microfilm, papier ou tout autre système.

3.42. Les données sauvegardées doivent être stockées dans des emplacements séparés et sûrs.

3.43. Des mesures de remplacement adéquates à mettre en œuvre en cas de défaillance ou d'arrêt doivent être prévues.


CHAPITRE IV : APPROVISIONNEMENT, RÉCEPTION ET OPÉRATIONS DE STOCKAGE
ET MANUTENTION DES PRODUITS

APPROVISIONNEMENT

4.1. Les pharmaciens responsables s'assurent que les produits qu'ils distribuent satisfont à la réglementation en vigueur, et notamment qu'ils ont obtenu les autorisations ou enregistrements nécessaires.

4.2. De même, les distributeurs en gros de produits pharmaceutiques ne peuvent réceptionner, stocker et distribuer que des produits qui ont été libérés, c'est-à-dire des produits pour lesquels le fabricant a certifié qu'ils répondent aux exigences de l'autorisation de mise sur le marché ou du dossier de spécification du médicament destiné à être expérimenté sur l'homme.

4.3. Cependant, les dépositaires peuvent stocker des produits pharmaceutiques non libérés sous réserve que la distribution soit effectuée après que le fabricant ou l'importateur ait procédé à leur libération.

4.4. Une procédure écrite doit être établie pour mettre en œuvre la libération de ces produits chez le dépositaire, approuvée notamment par le pharmacien responsable du fabricant ou de l'importateur et par le pharmacien responsable de l'exploitant.

4.5. Cette procédure doit prévoir un enregistrement des opérations effectuées.

4.6. Tout système permettant de s'assurer de la mise en œuvre de la libération des lots et de leur distribution doit être validé.

4.7. Le pharmacien responsable doit s'assurer que les fournisseurs situés à Monaco ou sur le territoire d'un Etat membre de la Communauté européenne ou d'un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen bénéficient de l'autorisation délivrée par l'autorité administrative compétente.

Grossistes-répartiteurs

4.8. Les grossistes-répartiteurs doivent se doter des moyens nécessaires pour remplir les obligations de service public qui leur
incombent.

Fabricants, importateurs, exploitants, dépositaires, grossistes--répartiteurs, autres distributeurs en gros

4.9. Les stocks doivent être gérés rigoureusement de manière à permettre d'assurer un approvisionnement normal et régulier de l'ensemble des destinataires.

RÉCEPTION, STOCKAGE ET MANUTENTION DES PRODUITS

4.10. Les opérations pharmaceutiques de réception, de stockage et de manutention doivent suivre des instructions et des procédures écrites.

4.11. Ces opérations ont notamment pour objet de vérifier :

a) la conformité à la commande des produits réceptionnés ;
b) les dates de péremption ;
c) l'absence de détérioration apparente.

4.12. Les produits soumis à des conditions particulières de stockage doivent être immédiatement identifiés et stockés conformément à des instructions écrites et aux dispositions techniques réglementaires qui leur sont applicables.

4.13. Les informations enregistrées relatives aux transactions d'entrée doivent être claires et facilement accessibles.

4.14. Dans le cas de transactions entre fabricants, importateurs et distributeurs en gros, l'enregistrement relatif aux transactions d'entrée doit permettre de retrouver l'origine des produits pharmaceutiques, par exemple en relevant les numéros de lots.

4.15. En ce qui concerne les médicaments destinés à être expérimentés sur l'homme, l'enregistrement relatif aux transactions d'entrée doit comporter outre les indications réglementairement fixées, la référence de l'essai, la référence permettant de connaître la formule intégrale et le numéro de lot de fabrication, et toute information nécessaire au suivi de ces médicaments dans le cadre de l'essai.

4.16. Pour les médicaments dérivés du sang, cet enregistrement doit comporter en outre le numéro du lot et le nombre d'unités.

4.17. Les produits dont la fermeture ou l'emballage a été endommagé ou encore ceux qui peuvent avoir été détériorés doivent être isolés des stocks de produits en circulation et, s'ils ne sont pas détruits immédiatement, doivent être stockés en un endroit clairement identifié, de façon à ce qu'ils ne puissent pas être distribués par erreur ou affecter la qualité d'autres produits.

4.18. Dans tous les cas, les défauts constatés doivent faire l'objet d'un relevé précis et être signalés aux fournisseurs dans les délais leur permettant une action rapide conforme aux nécessités de qualité.


CHAPITRE V : PRÉPARATION ET LIVRAISON DES COMMANDES

PRINCIPE

5.1. Hormis le cas où les produits pharmaceutiques sont destinés à être exportés en dehors de Monaco et du territoire communautaire, les entreprises possédant des établissements pharmaceutiques ne peuvent distribuer les produits pharmaceutiques qu'ils stockent qu'à d'autres entreprises ou organismes autorisés à pratiquer la distribution en gros, aux personnes habilitées à dispenser ces produits au public, aux praticiens habilités à les utiliser ou aux investigateurs habilités à les expérimenter sur l'homme.

5.2. Il est rappelé que la réglementation prévoit des dispositions spécifiques pour les stupéfiants, les médicaments destinés à des essais cliniques et les médicaments dérivés du sang et concernant en particulier la prise de commande, la préparation des quantités demandées, leur livraison et la conservation des informations.

5.3. Les opérations de préparation de commande, d'emballage et de livraison doivent suivre des procédures et des instructions écrites.

PRISE DE COMMANDE

5.4. Des protocoles validés et des moyens techniques adaptés doivent permettre d'identifier le client et de s'assurer que la commande est reçue et enregistrée dans son intégralité.

5.5. Une procédure doit garantir que le destinataire est régulièrement autorisé à être livré en produits pharmaceutiques.

PRÉPARATION DES COMMANDES ET EMBALLAGE

5.6. Les commandes doivent être préparées et emballées de manière à garantir la qualité des produits. Il conviendra en particulier de veiller à :

a) vérifier et maintenir l'intégrité du conditionnement ;
b) surveiller les dates de péremption ;
c) prévenir toute détérioration et tout détournement ;
d) éliminer les effets néfastes de la chaleur, du froid, de la lumière, de l'humidité et tout facteur d'environnement susceptible de nuire à la qualité des produits ;
e) protéger les produits soumis à des conditions particulières de conservation par des emballages appropriés et les identifier ;
f) respecter les règles particulières spécifiques à certains produits.

LIVRAISON

5.7. Les informations enregistrées relatives aux transactions de sortie doivent être claires et facilement accessibles.

5.8. Dans le cas de transactions entre fabricants, importateurs et distributeurs en gros, l'enregistrement relatif aux transactions de sortie doit permettre de retrouver le destinataire, par exemple en relevant les numéros de lots.

5.9. En ce qui concerne les médicaments destinés à être expérimentés sur l'homme, l'enregistrement relatif aux transactions de sortie doit comporter, outre les indications réglementairement fixées, la référence de l'essai, la référence permettant de connaître la formule intégrale et le numéro de lot de fabrication, et toute information nécessaire au suivi de ces médicaments dans le cadre de l'essai.

5.10. Pour les médicaments dérivés du sang, les mentions obligatoires doivent être enregistrées, en particulier le numéro de lot et le nombre d'unités.

5.11. Sur leur territoire de répartition, les grossistes-répartiteurs sont tenus à des obligations de service public.

5.12. En cas d'urgence, et sans préjudice des dispositions spécifiques applicables aux grossistes-répartiteurs, tout établissement pharmaceutique effectuant la distribution en gros doit pouvoir livrer dans les délais les plus rapides les produits dont il assure régulièrement la fourniture.

5.13. Les produits pharmaceutiques doivent être transportés dans des conditions assurant le maintien de la qualité de telle manière que :

a) l'identification de l'expéditeur et du destinataire soit conservée ;
b) l'intégrité du conditionnement des produits soit préservée ;
c) des précautions adéquates soient prises notamment contre les écoulements, la casse ou le vol (par exemple par le cerclage des caisses) ;
d) des mesures de protection soient mises en œuvre contre les conditions excessives de chaleur, de froid, de lumière, d'humidité, etc, et contre les micro-organismes et autres parasites ou animaux nuisibles ;
e) les délais de livraison prévus par la réglementation soient respectés, notamment en cas urgence.

5.14. Des équipements spéciaux appropriés doivent être utilisés pour le transport des produits pharmaceutiques dont le stockage exige des conditions particulières de conservation.

5.15. La livraison des produits pharmaceutiques ne peut avoir lieu que dans les locaux d'établissements ou d'organismes autorisés à recevoir ces produits et placés sous la responsabilité du destinataire.

5.16. Lorsque le transport est effectué par un organisme ou une entreprise autre que le distributeur en gros, le contrat établi doit comporter les obligations mentionnées ci-dessus, relatives au transport et à la livraison.


CHAPITRE VI : RETOURS DE PRODUITS NON DÉFECTUEUX

RÉCLAMATIONS, RAPPELS OU RETRAITS,

PRODUITS CONTREFAITS, DESTRUCTION

RETOURS DE PRODUITS NON DÉFECTUEUX

6.1. Les produits non défectueux qui ont été retournés par le destinataire au distributeur ne doivent pas être redistribués avant qu'une décision de remise en circulation n'ait été prise.

6.2. Ces produits ne peuvent être remis en circulation qu'après avoir été examinés par une personne habilitée qui vérifie notamment que :

a) leur emballage d'origine est en bon état et intact ;
b) les conditions dans lesquelles ils ont été stockés et manipulés étaient appropriées (les produits soumis à des conditions particulières de conservation ne peuvent être remis en stock, notamment les produits thermolabiles) ;
c) le délai de péremption est encore suffisant.

6.3. Le cas échéant, il importe de recueillir l'avis du pharmacien responsable de l'exploitant ou du fabricant ou de l'importateur.

6.4. Des procédures écrites doivent être établies pour effectuer le traitement des retours.

6.5. Les produits retournés doivent être enregistrés ainsi que les décisions prises sur leur devenir.

6.6. Les produits destinés à être expérimentés sur l'homme et retournés alors qu'ils ne sont pas défectueux, soit pour cause de non utilisation, soit en cas d'arrêt d'un essai, sont enregistrés et stockés dans une zone réservée à cet effet.

6.7. L'expédition pour destruction des produits destinés à être expérimentés sur l'homme ne peut intervenir sans autorisation du promoteur.

RÉCLAMATIONS SUR LA QUALITÉ DES PRODUITS

6.8. En cas de réclamation portant sur la qualité d'un produit pharmaceutique, celle-ci doit être enregistrée et transmise à l’exploitant ou au promoteur de l'essai, si l'objet de la réclamation relève de la responsabilité de l'exploitant ou du promoteur de l'essai.

6.9. Un responsable doit être désigné pour traiter toutes ces réclamations et décider des mesures à prendre. Il doit pouvoir disposer des moyens appropriés.

6.10. Des procédures écrites décrivant les conditions d'enregistrement, de transmission des informations et les actions à entreprendre pour y remédier doivent être établies.

6.11. Toutes les décisions et mesures prises à la suite d'une réclamation doivent être enregistrées et soumises au pharmacien responsable.

RAPPELS OU RETRAITS

6.12. Le système de rappel des produits pharmaceutiques organisé et placé sous la responsabilité de l'exploitant, doit permettre de retirer rapidement et efficacement du marché tout produit défectueux ou suspecté de l'être.

6.13. Les distributeurs en gros à Monaco ou à l'exportation doivent contribuer au bon déroulement des opérations, tant pour l'information des clients que pour le retour des produits.

6.14. Pour assurer l'efficacité des rappels, le système d'enregistrement des livraisons doit permettre de rechercher et de contacter immédiatement tous les destinataires potentiels d'un produit. Dans tous les cas, les distributeurs doivent informer tous leurs clients, à Monaco et à l'étranger.

6.15. Une personne responsable doit être désignée par le pharmacien responsable pour la coordination des rappels.

6.16. Toute décision de rappel doit pouvoir être exécutée rapidement et à tout moment.

6.17. Des procédures doivent être établies pour effectuer un rappel.

6.18. Toute opération de rappel doit être enregistrée au moment de son exécution.

6.19. Les produits, qui font l'objet d'un rappel, doivent être retirés immédiatement des stocks des produits pharmaceutiques destinés à être livrés.

6.20. Les produits retournés par les clients, lors d'un rappel, en raison d'une non conformité doivent être stockés séparément dans une zone sûre et identifiée, jusqu'à ce qu'une décision soit prise et appliquée en ce qui concerne leur devenir.

PRODUITS CONTREFAITS

6.21. Les produits contrefaits repérés dans les réseaux de distribution doivent être conservés séparément des autres produits pharmaceutiques pour éviter toute confusion.

6.22. Toute réception de produits contrefaits repérés doit être enregistrée au moment de son exécution.

6.23. Ces produits doivent être identifiés par une mention indiquant clairement qu'ils ne doivent pas être vendus.

6.24. Les autorités compétentes, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché relative au produit original ou l'exploitant doivent être informés sans délai.

DESTRUCTION

6.25. Les produits inutilisables doivent être détruits dans le respect de la réglementation pharmaceutique et de celle relative à la protection de l'environnement.

6.26. La désignation des produits détruits ainsi que les opérations de destruction doivent faire l'objet d'un enregistrement.


CHAPITRE VII : DOCUMENTATION

DOCUMENTS RENDUS OBLIGATOIRES PAR LA RÉGLEMENTATION PHARMACEUTIQUE

7.1. Il s'agit notamment des documents suivants :

- registres et documents obligatoires liés à la surveillance des produits soumis à une réglementation particulière ;
- déclarations annuelles aux autorités compétentes (déclaration du personnel pharmaceutique, état récapitulatif des médicaments psychotropes, état des mouvements des médicaments stupéfiants) ;
- états annuels des établissements ;
- bons d'achat et de cession des stupéfiants (carnets à souches) ;
- enregistrements des opérations relatives aux transactions.

7.2. Ils doivent être validés, selon le cas, par le pharmacien responsable de l'entreprise ou par le pharmacien délégué de l'établissement.

7.3. Ces documents doivent pouvoir être mis à la disposition des autorités compétentes pendant toute leur durée légale de détention.

DOCUMENTS LIÉS AU FONCTIONNEMENT INTERNE DE L'ÉTABLISSEMENT

7.4. Toute documentation doit être présentée sur demande aux autorités compétentes.

Nature des documents

7.5. Il s'agit des procédures, instructions écrites, enregistrements qui concernent toutes les opérations réalisées dans l'établissement susceptibles d'avoir un effet sur la qualité des produits ou les activités de distribution.

7.6. Ces documents font partie intégrante du système d'assurance de la qualité. Ils permettent de supprimer tout risque d'oubli, de confusion ou d'erreur lié à la communication orale.

7.7. Des procédures écrites doivent être établies notamment pour :

a) la gestion du personnel, y compris la formation ;
b) les délégations de responsabilité pharmaceutique ;
c) l'accès aux locaux et leur protection ;
d) l'entretien et le nettoyage des locaux et du matériel ;
e) l'étalonnage des appareils ;
f) l'approvisionnement et la réception des produits ;
g) les opérations de stockage et la sécurité des produits ;
h) la mise en œuvre de la libération des produits placés en quarantaine ;
i) la préparation des commandes et emballages ainsi que la livraison ;
j) le suivi des produits soumis à une réglementation particulière ;
k) le traitement des retours, des réclamations et des rappels ou retraits de produits pharmaceutiques ;
l) la réalisation des auto-inspections ;
m) les validations.

Rédaction, approbation/diffusion et gestion

7.8. Le titre, la nature et l'objet des documents doivent être clairement indiqués afin qu'ils soient aisément lisibles et compréhensibles.

7.9. Les documents doivent être :

a) soigneusement conçus, préparés, revus, diffusés et tenus à jour ;
b) approuvés, signés et datés par la personne autorisée ;
c) créés, modifiés, annulés, diffusés, classés et archivés selon une procédure appropriée ;
d)référencés selon une procédure de gestion qui garantit en outre que seuls les documents en vigueur sont utilisés et que les documents périmés sont retirés du circuit ;
e) présentés et paginés de manière à permettre de distinguer les originaux de leurs copies ;
f) aisément accessibles aux personnes concernées.

7.10. Tout système informatisé utilisé pour gérer ces documents doit se conformer aux prescriptions du chapitre III du présent guide.

Archivage

7.11. A l'exception des documents rendus obligatoires par la réglementation pharmaceutique, les documents liés au fonctionnement interne de l'établissement (procédures, instructions écrites, enregistrements autres que ceux des opérations relatives aux transactions) doivent être conservés de préférence pendant trois ans.


CHAPITRE VIII : AUTO-INSPECTION

PRINCIPE

8.1.L'auto-inspection a pour but de déterminer la conformité ou la non-conformité aux présentes bonnes pratiques et de proposer éventuellement les mesures correctives nécessaires.

MODALITÉS

8.2. Le champ de l'auto-inspection doit s'étendre à l'ensemble du système qualité mis en place par l'entreprise, pour satisfaire aux Bonnes Pratiques de Distribution en gros.

8.3. Les auto-inspections doivent être effectuées à intervalles réguliers, selon un programme préétabli et éventuellement à la demande.

8.4. Elles doivent être conduites selon des procédures écrites, de façon indépendante et approfondie, par des personnes compétentes désignées à cet effet.

ENREGISTREMENT

8.5. Chaque auto-inspection doit faire l'objet d'un compte rendu, reprenant les observations effectuées et proposant, s'il y a lieu, des mesures correctives.

8.6. Ce compte rendu doit être adressé au pharmacien responsable de l'entreprise en vue de l'information du personnel concerné.

8.7. Les mesures correctives doivent être mises en œuvre par le pharmacien responsable de l’établissement.

SUIVI

8.8. Il convient de vérifier que les mesures correctives mises en oeuvre sont bien appliquées et de s'assurer de leur efficacité.


ANNEXE III
Liste des diplômes permettant de ramener à six mois la durée
d’exercice professionnel prévue à l’article 26 du présent arrêté

Les titres et diplômes permettant de ramener à six mois la durée de l’exercice professionnel prévue à l’article 26 du présent arrêté sont, selon les matières sur lesquelles ils portent, les titres et diplômes français suivants :

- les diplômes d’études approfondies (DEA), les diplômes d’études supérieures spécialisées (DESS) et les doctorats de 3ème cycle ;

- les certificats d’études spécialisés (CES) de médecine et de pharmcie.

Ces diplômes et certificats ne sont admis que dans la mesure où l’intitulé d’habilitation porte sur l’une des matières, appliquées aux médicaments, énumérées ci-après :

Biopharmacie ;

Chimie analytique ;

Chimie des médicaments naturel et de synthèse ;

Chimie thérapeutique ;

Contrôle des médicaments ;

Essais biologiques des médicaments ;

Génie pharmaceutique ;

Immunologie ;

Microbiologie ou bactériologie ;

Pharmacologie ;

Pharmacotechnie industrielle ;

Pharmacie galénique ;

Toxicologie ;

Technologie galénique industrielle ;

Application à la pharmacie et à la médecine des radioéléments artificiels.

Le diplôme d’étude et de recherche en biologie humaine (DERBH) et le doctorat d’Etat ès sciences pharmaceutiques peuvent être assimilés aux titres et diplômes ci-dessus mentionnés sur présentation des travaux effectués.

Peuvent également être admis en équivalence par le Ministre d'Etat aux titres et diplômes énumérés ci-dessus, les titres et diplômes délivrés par un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l’accord sur l’Espace économique européen dans les domaines précités.

Les demandes de dérogation individuelle présentées par les candidats ne possédant pas les diplômes ou titres requis mais justifiant de titres et travaux d’un niveau comparable sont examinées par le Ministre d'Etat.

Les titres, diplômes et travaux doivent être transmis au Ministre d'Etat qui apprécie s’ils répondent aux critères définis ci-dessus.
Previous appendix Return to summary

All rights reserved - Monaco 2016
Version 2018.11.07.14