Annexe à l'Arrêté Ministériel n° 2003-163 du 3 mars 2003 - Pharmacovigilance et pharmacodépendance en matière de médicament à usage humain et de substances non médicamenteuses
Pharmacovigilance et pharmacodépendance en matière de médicament à usage humain
et de substances non médicamenteuses
ANNEXE I
BONNES PRATIQUES DE PHARMACOVIGILANCE
SOMMAIRE
– Introduction
– Glossaire
– Rôle des professionnels de santé
– Rôle des autorités compétentes
– Rôle du responsable de la mise sur le marché d’un médicament
* Procédure d’enquête de pharmacovigilance
**Bonnes pratiques de publication.
INTRODUCTION
Le système de pharmacovigilance se caractérise par :
– des relations entre les structures intéressées afin de favoriser les échanges d’informations,
– l’emploi, par tous les spécialistes du médicament concernés par la pharmacovigilance, d'une méthode d'imputabilité commune imposant de facto un contrôle de qualité des informations recueillies de façon à pouvoir établir un score évaluant la relation de causalité entre un événement indésirable et un ou des traitements médicamenteux,
– la centralisation et l'évaluation de l'ensemble de ces données afin d’envisager les mesures à prendre et de prévenir la survenue d'effets indésirables liés aux médicaments ou de diminuer leur gravité.
L’objectif de la définition de principes de Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance est de déterminer les rôles des professionnels de santé, des autorités et du responsable de la mise sur le marché du médicament, contribuant ainsi à la mise en place d'un système d'assurance de qualité en pharmacovigilance.
GLOSSAIRE
ABUS
Utilisation excessive et volontaire, permanente ou intermittente de médicaments, non conforme aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit ou à l'usage médical habituel.
ALERTE
Succession ou nombre inhabituel de notifications ou de publications à une structure de pharmacovigilance, informant d'un danger possible avec un médicament ou une classe médicamenteuse.
BONNES PRATIQUES DE PHARMACOVIGILANCE
Ensemble de recommandations destinées à garantir :
– l'authenticité et la qualité des données recueillies en pharmacovigilance, permettant d'évaluer à tout instant les risques liés aux médicaments,
– la confidentialité des informations sur l'identité des personnes ayant présenté ou notifié des effets indésirables, des abus ou des mésusages de médicaments.
CONFIDENTIALITÉ
Respect du secret de l'identité de la personne pour laquelle un effet indésirable a été notifié à une structure de pharmacovigilance, qui s'étend à toute information à caractère personnel ou médical la concernant. Si les procédures d'audit exigent l'inspection de ces données, seule une personne dûment autorisée peut y avoir accès. Toute information permettant d'identifier une personne doit rester confidentielle.
DEMANDE DE RENSEIGNEMENT
Question posée à une structure de pharmacovigilance. La question peut être d'ordre général ou concerner la survenue d'un possible effet indésirable chez une personne. Dans ce dernier cas, s'il y a lieu, un suivi de la demande de renseignements est fait, afin de constituer un dossier de pharmacovigilance qui, une fois complété, deviendra une notification.
DOCUMENT SOURCE
Tout document original en rapport avec un dossier de pharmacovigilance, notamment rapport de conversation téléphonique, courrier initial du notificateur, note interne en provenance du visiteur médical, fiche de pharmacovigilance remplie par le notificateur ou une personne chargée de la pharmacovigilance, copies d'examens complémentaires ou de comptes rendus d'hospitalisation, courrier initial, relance, conclusion, fiches de transmission, traductions de la fiche, impressions des saisies informatiques (notices, résumés, tableaux) concernant le dossier.
ENQUÊTE
Travail d'évaluation réalisé à la demande des autorités compétentes, sous la responsabilité d'un centre de pharmacovigilance, en collaboration avec les responsables de pharmacovigilance industriels concernés chaque fois qu'il existe des raisons de penser qu'un risque médicamenteux doit être évalué ou réévalué.
ÉVÉNEMENT INDÉSIRABLE
Toute manifestation indésirable survenant chez une personne pendant un traitement, qu'elle soit considérée ou non, comme liée à des médicaments.
FICHE DE RECUEIL D'EFFET INDÉSIRABLE
Document rempli par le notificateur et comportant l'ensemble des données nécessaires à la constitution d'un dossier de notification. La fiche peut également être remplie par un responsable de pharmacovigilance.
IMPUTABILITÉ
Analyse, au cas par cas, du lien de causalité entre la prise d'un médicament et la survenue d'un événement indésirable. Il s'agit d'une analyse individuelle pour une notification donnée qui ne peut prétendre étudier le potentiel de dangerosité du médicament dans l'absolu ou l'importance du risque induit par ce médicament dans une population.
Les méthodes d'imputabilité servent à harmoniser et standardiser la démarche d'imputation, à la rendre reproductible d'un évaluateur à l'autre. Elles reposent, soit sur des approches de type arbre de décision ou algorithme, soit sur une approche de type probabilités conditionnelles, telles que les méthodes utilisant le théorème de Bayes. Une méthode officielle (Bulletin Officiel français du ministère chargé de la santé 84/50, janvier 1985) doit être utilisée, y compris pour les responsables de la mise sur le marché dans le cadre de la déclaration obligatoire. Elle combine trois critères "chronologiques" et trois critères "sémiologiques" et est accompagnée d'un score bibliographique.
INSTANCES COMMUNAUTAIRES ET INTERNATIONALES
Organismes compétents auxquels doit être transmise réglementairement, lorsque les médicaments ou produits ont accès au marché communautaire, toute information pertinente en matière de pharmacovigilance. Il s'agit du Comité des spécialités pharmaceutiques (Agence européenne du médicament), des Etats membres de l'Union européenne et de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS).
INTENSITÉ
L'intensité d'un effet peut s'apprécier selon trois qualificatifs :
– faible : n'affecte pas l'activité quotidienne habituelle du patient,
– moyen : perturbe l'activité quotidienne habituelle du patient,
– fort : empêche l'activité quotidienne habituelle du patient.
NOTIFICATEUR
Tout professionnel de santé ayant constaté un effet indésirable présumé d'un médicament et assurant sa déclaration.
NOTIFICATION
Transmission de l'effet indésirable présumé d'un médicament à la structure de pharmacovigilance désignée. Elle doit comporter au minimum : un notificateur identifiable, un patient identifiable, un ou des médicaments suspects, un ou des effets suspects.
Lorsque cette notification émane d'un non prescripteur, des informations complémentaires sont recherchées auprès du prescripteur ou du médecin traitant.
NOTIFICATION VALIDÉE
Une notification est dite validée, lorsqu'elle est confirmée par écrit par le notificateur ou établie à partir des éléments originaux du dossier clinique.
RAPPORT PÉRIODIQUE
Synthèse accompagnant la déclaration obligatoire des effets indésirables présumés, effectuée par des responsables de la mise sur le marché du médicament concerné.
Elle doit comporter notamment, pour la période de référence :
– le nombre total de notifications signalées,
– le nombre de notifications en fonction de la nature de l'effet indésirable présumé,
– le nombre et la description ou les caractéristiques des effets indésirables graves,
– le caractère de nouveauté des effets en matière de nature, fréquence, gravité,
– les facteurs favorisant éventuellement la survenue ou la gravité des effets,
_ une analyse spécifique des notifications survenues à l'étranger permettant de situer ces informations par rapport aux données nationales existantes,
– toute proposition susceptible de diminuer le risque ou la gravité des effets signalés,
– le nombre d'unités distribuées ainsi que tout élément permettant d'estimer le nombre de patients exposés,
– un recueil de publications relatives à la pharmacovigilance des médicaments concernés.
RESPONSABLE DE LA MISE SUR LE MARCHÉ
Personne physique ou morale responsable de la mise à disposition, à titre onéreux ou gratuit, d'un médicament qu'il s'agisse d'une spécialité pharmaceutique ou de toute autre catégorie de médicament.
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT (RCP)
Résumé standard pour tout produit ayant une autorisation de mise sur le marché. Il correspond à l'information destinée aux professionnels de santé.
RÔLE DES PROFESSIONNELS DE SANTÉ
1. Notifier le plus rapidement possible :
– toute présomption d'effets indésirables graves ou inattendus, en rapport avec l'utilisation d'un ou plusieurs médicaments,
– toute observation d'abus ou de mésusage et,
– tout autre effet qu'il juge pertinent de déclarer.
2. Répondre aux demandes du destinataire de la notification en confirmant et complétant celle-ci par écrit, notamment si elle a été transmise oralement ou par téléphone, afin de documenter l'observation initiale.
3. Conserver les documents concernant l'effet indésirable présumé afin de permettre, en cas de nécessité, de compléter les informations précédemment transmises.
4. Coopérer avec les structures de pharmacovigilance, notamment dans le cadre d'enquêtes particulières.
5. Se tenir informé et tenir compte dans sa pratique professionnelle des données de tolérance des médicaments qu'il prescrit, dispense ou administre.
RÔLE DES AUTORITÉS COMPÉTENTES
Préambule
Les autorités compétentes, en vertu des missions qui leur sont dévolues, veillent à la sécurité de l'emploi des médicaments et contribuent à leur bon usage, dans le cadre de la protection de la santé publique et de l'information des professionnels de santé.
Ces missions sont assurées conformément à la réglementation en vigueur.
Rôle de la direction de l’action sanitaire et sociale
1. Disposer des informations sur les effets indésirables présumés des médicaments, quelle qu'en soit la source, et tout particulièrement émanant des responsables de la mise sur le marché des médi-caments, du Comité des spécialités pharmaceutiques, des Etats membres de l’Union européenne ainsi que de l'Organisation Mondiale de la Santé, susvisés.
2. Veiller à ce que toute présomption d'effet indésirable grave survenu sur le territoire national et portée à son attention, soit enregistrée et communiquée immédiate-ment, et au plus tard dans les quinze jours à compter de la date de réception de l'information, à l'Agence euro-péenne du médicament et au responsable de la mise sur le marché des médicaments.
3. Evaluer ces informations en s'entourant notamment de toute participation qualifiée et promouvoir toute évaluation permettant la compréhension des effets indésirables présumés.
4. Veiller à ce que les données recueillies soient, dans toute la mesure du possible, conformes aux Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance.
5. Apprécier l'opportunité de toute demande d'enquête émanant du responsable de la mise sur le marché des médicaments, du Comité européen des spécialités pharmaceutiques précité ou de toute autre origine et prendre toute mesure nécessaire pour leur réalisation.
6. Prendre les mesures qui s'imposent au vu des avis émis et s'assurer de leur application.
7. Transmettre, dans les meilleurs délais, toute mesure prise en matière de pharmaco- vigilance :
– aux responsables de la mise sur le marché des médi-caments,
– au centre désigné de pharmacovigilance,
– aux professionnels de santé, en concertation avec le responsable de la mise sur le marché des médicaments,
– aux instances communautaires et internationales.
8. Etablir les modalités de communication avec la presse professionnelle ou les médias grand public, le cas échéant.
9. Promouvoir l'information et la formation en pharmacovigilance.
Rôle du centre désigné de pharmacovigilance
1. Recueillir et enregistrer toute notification d'effet indésirable présumé provenant de quelque source que ce soit et tout particulièrement d'un professionnel de santé ou d'un responsable de la mise sur le marché des médicaments. La circulation de ces informations devra respecter la confidentialité de l'identité du patient concerné ainsi que celle du notificateur.
2. Documenter toutes les notifications selon des moyens et des délais appropriés à la gravité ou au caractère de nouveauté de l'effet indésirable présumé ; enregistrer toute information relative à une prise de médicaments lors de l'allaitement ou de la grossesse et assurer un suivi afin de connaître l'issue de toute grossesse ; déclarer, dans les meilleurs délais, les effets graves à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.
3. Valider, autant que possible, les données en vérifiant leur authenticité et leur cohérence avec les documents originaux accessibles.
4. Evaluer le lien de causalité entre les médicaments et l'apparition des effets indésirables présumés selon la méthode d'imputabilité officielle et informer le notificateur des conclusions.
5. Effectuer la saisie informatique de toutes les notifications validées.
6. Archiver toutes les notifications recueillies.
7. Coopérer avec le responsable de la mise sur le marché des médicaments en particulier en cas d'effets indésirables présumés, graves et inattendus, et dans les cas où tous deux ont reçu la même notification.
8. Assurer une mission de renseignement sur les effets indésirables des médicaments pour les professionnels de santé, tenir un registre des demandes de renseignements et consigner les réponses.
9. Conduire, en tant que rapporteur désigné par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, les enquêtes et études demandées par celle-ci.
10. Assurer le secret professionnel et traiter avec la réserve nécessaire toute information non encore validée. Chaque centre ne peut disposer librement que de ses propres données.
11. Participer, autant que de besoin, à la formation des professionnels de santé en matière de pharmacovigilance.
12. Promouvoir les actions d'information et de formation, contribuer au progrès scientifique en améliorant les méthodes de pharmacovigilance ainsi que la connaissance et la compréhension de la nature et des mécanismes des effets indésirables des médicaments.
13. Disposer de procédures et de techniques de contrôle de qualité, ainsi que de procédures opérationnelles standardisées relatives à la pharmacovigilance constituant les éléments référentiels d'audits réguliers.
Rôle du responsable de la mise sur le marché d’un médicament
1. Désigner à l'autorité compétente un responsable permanent et qualifié en pharmacovigilance dont les missions principales sont de :
– recueillir, gérer et évaluer les informations relatives aux effets indésirables présumés, mésusages et abus de ce médicament,
– centraliser les données, notamment sur les ventes et l'usage de ce médicament, nécessaires en particulier à la rédaction des rapports périodiques,
– être le correspondant des autorités compétentes pour les problèmes concernant la sécurité d'emploi de ce médicament, notamment transmettre les notifications d'effets indésirables et établir des rapports périodiques selon la réglementation en vigueur,
– évaluer les risques liés à l'usage de ce médicament compte tenu de ses avantages et des alternatives thérapeutiques.
2. S'assurer de la mise en œuvre des moyens nécessaires pour :
– enregistrer tout signalement, y compris les abus et mésusages, provenant d'un professionnel de la santé et parvenu directement ou par un employé de la firme. Le traitement informatique des données sur les effets indésirables présumés est recommandé,
– enregistrer toute information relative à une prise de médicaments lors de l'allaitement ou de la grossesse et assurer un suivi afin de connaître l'issue de toute grossesse,
– documenter particulièrement tous les cas graves ou inattendus,
– valider dans la mesure du possible les données par rapport aux documents originaux accessibles,
– évaluer le lien de causalité entre ce médicament et l'apparition des événements indésirables présumés, obligatoirement selon la méthode d'imputabilité officielle, et informer le notificateur des conclusions,
– conserver tout élément relatif au recueil et à la documentation du cas signalé, toute information, y compris orale, doit être datée, consignée par écrit et archivée,
– estimer l'incidence de survenue des effets indési-rables présumés et rechercher des facteurs de risque,
– garantir le respect de la confidentialité de l'identité des patients et des notificateurs,
– vérifier la sécurité des moyens de stockage et de transmission des données, en particulier, informatiques,
– déclarer, aux autorités de santé qui l'exigent, les effets indésirables, graves et/ou inattendus, dans les délais prévus par la législation ou la réglementation en vigueur,
– coopérer avec les autorités compétentes dans le cadre d'une enquête de pharmacovigilance, en mettant en commun les données utiles à l'évaluation des bénéfices et des risques de ce médicament et tout particulièrement les données sur les effets indésirables, les ventes et l'usage de celui-ci.
3. Coopérer avec le centre désigné de pharmacovigilance, en particulier, en cas d'effets indésirables graves et inattendus, et dans les cas ou tous deux ont reçu la notification du même cas.
4. Former les délégués médicaux sur la législation, les méthodes et le but de la pharmacovigilance ainsi que sur leur rôle dans la transmission des informations.
5. Etre en mesure de renseigner les professionnels de la santé sur l'utilisation et la tolérance de ses médicaments.
6. Promouvoir l'information sur la sécurité d'emploi de ses médicaments.
7. Disposer de procédures et de techniques de contrôle de qualité ainsi que de procédures opérationnelles standardisées relatives à la pharmacovigilance constituant les éléments référentiels d'audits réguliers.
* PROCÉDURE D'ENQUÊTE DE PHARMACOVIGILANCE
OBJECTIF D'UNE ENQUÊTE
Réalisée dans la perspective d'éventuelles mesures techniques et administratives destinées à prévenir, réduire ou supprimer un risque médicamenteux, l'enquête a pour but l'évaluation de ce risque. Cette évaluation est prise en compte par les autorités compétentes et/ou par le ou les responsables de la mise sur le marché du médicament lors d'une évaluation ou d'une réévaluation du "rapport bénéfice-risque" du médicament.
1. Circonstances d'ouverture d'une enquête
A la suite d'une alerte nationale ou internationale, l'ouverture d'une enquête peut être décidée par le directeur de l’action sanitaire et sociale. Cette enquête peut également faire partie d'une enquête coopérative européenne.
Les objectifs de l'enquête doivent être définis et notamment :
– les motifs de l'enquête,
– le type d'effets indésirables concernés,
– les spécialités et les formes concernées (toutes ou non),
– ainsi que le nom du responsable de l'enquête.
2. Déroulement de l'enquête
Un rapporteur est désigné. Il rassemble, valide et analyse les données dans le but d'évaluer le risque lié à l'usage du ou des médicaments concernés. Il recherche et identifie les facteurs de risque et justifie les propositions visant à diminuer ou à supprimer le risque. Il coordonne le travail des centres associés.
Dès l’ouverture de l’enquête, le responsable concerné de la mise sur le marché prend immédiatement contact avec le rapporteur qui fixe le rythme et la date des réunions au cours desquelles l'ensemble des notifications est analysé. Lors de la première réunion, sont définis le champ de l'enquête, la période couverte et le domaine géographique de la collecte des notifications. Dans un premier temps, la méthodologie à utiliser, en particulier en matière d'analyse, est définie de façon à être adaptée au sujet de l'enquête. Le responsable de l'enquête, en concertation avec le responsable de la mise sur le marché, peut :
– être amené à définir les notifications à considérer,
– prévoir la façon dont les effets et tout particulièrement ceux qui sont par nature irréversibles seront triés et imputés, selon que d'autres causes possibles auront ou non été éliminées,
– décider, si nécessaire, de la forme d'un document qui permette la saisie écrite et éventuellement informatique d'une observation comportant tous les examens nécessaires au diagnostic différentiel (afin de simplifier le travail ultérieur d'imputation),
– préciser au responsable de la mise sur le marché du médicament, les données (en dehors des observations de pharmacovigilance) nécessaires à l'enquête.
3. Collecte des données
Le centre désigné de pharmacovigilance et le responsable de la mise sur le marché du médicament rassemblent toutes les notifications collectées, avec le maximum d'information possible, et les transmettent au responsable de l'enquête. Ces données sont mises en commun. Tout échange d'observations respectera l'anonymat.
4. Evaluation et imputation des observations recueillies
Un travail commun avec plusieurs responsables de la mise sur le marché du médicament est possible s'ils en donnent leur accord écrit.
D'emblée, l'existence de doublons est recherchée : observations recueillies par un ou plusieurs centres et également par un ou plusieurs responsables de la mise sur le marché d'un médicament.
Pour le travail d'imputabilité, le rapporteur et le responsable de la mise sur le marché peuvent chacun s'adjoindre le concours d'un ou plusieurs experts, spécialistes du ou des domaines concernés, dont ils indiquent les coordonnées à la direction de l’action sanitaire et sociale.
Les observations sont imputées en commun et, dans la mesure du possible, un consensus est recherché sur l'imputabilité de chaque observation en prenant pour base la méthode officielle d'imputabilité et les avis des experts choisis.
La synthèse de ce travail figure dans le rapport final.
5. Recherche d'éléments complémentaires
Le responsable de l'enquête peut demander aux responsables de la mise sur le marché du médicament les éléments complémentaires et pertinents suivants :
– les données pré-cliniques (toxicologie animale, ciné-tique, analytique),
– les résultats des essais pré-A.M.M.,
– les résultats des essais post-A.M.M.,
– les notifications pertinentes venant d'autres pays,
– les publications faites sur le domaine,
– les chiffres de vente annuels, mensuels et/ou par région ou par pays, les données sur l'usage du médicament ou toutes autres données pouvant aider à apprécier l'importance du risque.
D'autres éléments peuvent être demandés par la direction de l’action sanitaire et sociale, sur justification écrite du responsable de l'enquête.
6. Définition du profil particulier de l'effet indésirable et recherche de facteurs de risques
Un profil des effets est dressé d'une part, à partir des notifications dont l'imputabilité est la plus élevée (vraisemblable et plausible) et, d'autre part, à partir de l'ensemble des notifications.
Sont notamment étudiés :
– les caractéristiques cliniques et biologiques de l'effet indésirable,
– la posologie,
– le délai d'apparition,
– l'évolution,
– le délai de régression après l'arrêt,
– l'intensité des effets,
– la gravité,
– les caractéristiques particulières des personnes concernées (sexe, âge, terrain génétique, pathologie traitée, ...), dans la mesure du possible, par rapport à celles de l'ensemble des personnes traitées,
– les mécanismes possibles,
– les facteurs de risques possibles.
A l'issue de ce travail, sont dégagés les arguments (atypies cliniques, évolution du nombre de notifications survenues, répartition géographique et statistiques diverses) qui plaident en faveur ou non du rôle causal du médicament.
7. Tentative d'estimation d'une incidence
A moins de disposer de données épidémiologiques plus précises, l'incidence des "notifications" est estimée par rapport au "nombre de traitements vendus exprimé en jours de traitement". Si nécessaire, cette estimation est complétée en fonction des différents degrés d'imputabilité et de gravité.
Chaque fois que cela est possible, sont évalués :
- le nombre de cas réellement survenus,
- le nombre de personnes traitées,
- les caractéristiques de l'utilisation des médicaments (durée de prescription, indication, posologie).
8. Recherche de points de comparaison
Avec l'aide du responsable de la mise sur le marché, le responsable de l'enquête recherche les données permettant de situer le risque observé ou estimé par rapport à d'autres risques de médicaments de la même classe thérapeutique ou pharmacologique, par rapport à d'autres thérapeutiques ou à l'absence de thérapeutique.
9. Fin de l'enquête
L'enquête doit être réalisée dans les délais prévus lors de son ouverture. Toute prolongation doit être motivée.
10. Rapport final
Un rapport "commun" est rédigé par le responsable de l'enquête et agréé par le responsable de la mise sur le marché concerné résumant les constatations et les réflexions menées sur les différents points cités plus haut.
Si un tel consensus n'est pas atteint, le rapporteur en fera état dans ce qui sera alors son rapport personnel, non consensuel.
Ce rapport confidentiel doit donner une vue synthétique, rapide du problème et des observations, avec leurs éléments essentiels chronologiques et sémiologiques, les doses, les médicaments associés avec leur imputabilité. Les observations sont présentées sous forme de tableaux.
La publication des données de l'enquête est soumise au responsable de la mise sur le marché du médicament et subordonnée à l'accord du directeur de l’action sanitaire et sociale.
** BONNES PRATIQUES DE PUBLICATION
1. Principes généraux
Les bonnes pratiques de publication sont destinées aux auteurs des publications d'effets indésirables associés à l'usage, au mésusage ou à l'abus d'un ou plusieurs médicament ainsi qu'aux responsables éditoriaux (rédacteur, comité de lecture) des revues médicales, afin d'assurer, dans une optique de santé publique, une qualité optimale de ces publications.
Elles s'appliquent aux articles ainsi qu'aux communications orales ou par affiche.
2. Rôle des auteurs de publications
1) S'astreindre à diffuser rapidement les informations pertinentes dont ils disposent sous forme de publications de bonne qualité, qu'ils soient professionnels de santé, responsable de la mise sur le marché ou autorité compétente.
2) Déclarer préalablement aux autorités compétentes les effets graves ou inattendus et, de façon plus générale, signaler, avant parution, les publications à leur attention, ainsi qu'à celle du responsable de la mise sur le marché du médicament concerné.
3) Mettre sur demande à la disposition des responsables éditoriaux tous les éléments permettant d'assurer l'authenticité des données.
4) Indiquer, dans le titre de la publication, l'effet indésirable et le médicament suspect.
5) Inclure dans la publication les éléments permettant d'évaluer l'observation de façon optimale :
– la description des caractéristiques du sujet concerné : âge, sexe, antécédents et maladies en cours,
– la description de l'effet indésirable présumé : date de survenue, éléments cliniques et biologiques du diagnostic positif, évolution en précisant la durée du suivi, gravité appréciée selon les critères internationaux,
– la description des médicaments suspectés et associés : dénomination commune internationale, nom de spécialité, forme pharmaceutique, indication(s), posologie(s), dates de prise et d'arrêt éventuels,
– les données permettant d'évaluer le lien de causalité, les délais d’apparition de l’effet, les effets de l'arrêt et de la réadministration éventuelle du médicament suspecté, les éléments cliniques ou biologiques évocateurs du rôle possible du médicament impliqué,
– les diagnostics non médicamenteux envisagés et les éléments permettant de les éliminer,
– les éléments bibliographiques permettant l'évaluation de l'originalité de l'observation.
L'absence d'un ou plusieurs éléments ci-dessus est acceptable uniquement dans le cas des publications d'effets graves et inattendus, à condition qu'elle soit justifiée.
La publication de séries de cas doit permettre la même analyse que les cas individuels. Si leur nombre interdit la publication détaillée de chaque observation, un tableau en présente les données les plus importantes (âge, sexe, délai d'apparition et nature de l'effet indésirable, évolution après l'arrêt), en sachant que l'ensemble des éléments ci-dessus doit être disponible sur demande des responsables éditoriaux.
6) Souligner, en cas de publication de séries de cas, les divers arguments communs aux différentes observations en faveur d'une relation causale et de l'identification de facteurs de risques ; rapporter, dans la mesure du possible, le nombre de cas à la consommation du médicament suspecté dans la population concernée en indiquant l'origine de l'information.
7) Justifier le libellé précis du titre, en particulier l'éventuelle relation de causalité et les conclusions par les faits rapportés et par une discussion rigoureuse.
3. Rôle des responsables éditoriaux
1) Favoriser la publication rapide des effets indésirables graves et a fortiori inattendus.
2) S'assurer, préalablement à l'acceptation, que les auteurs ont bien notifié les effets graves ou inattendus aux autorités compétentes. La date de notification figurera sur la publication, au même titre que la date de réception du manuscrit.
3) Soumettre les publications à un comité de lecture disposant d'une personne qualifiée en pharmacovigilance.
4) Communiquer le projet de publication au responsable de la mise sur le marché du médicament concerné et offrir la possibilité de publier les réponses éventuelles à la suite de l'article, à la condition que les arguments présentés soient également justifiés de façon rigoureuse.
5) Encourager le comité de lecture à pratiquer les vérifications nécessaires au titre de l'assurance de qualité.
ANNEXES II ET III
Annexe II
Formulaire de déclaration d’effet indésirable susceptible d’être dû à un médicament ou produit
Annexe III
Formulaire de déclaration d’un cas de pharmacodépendance grave ou l’abus grave d’une substance, plante, médicament ou tout autre produit ayant un effet psychoactif
et de substances non médicamenteuses
ANNEXE I
BONNES PRATIQUES DE PHARMACOVIGILANCE
SOMMAIRE
– Introduction
– Glossaire
– Rôle des professionnels de santé
– Rôle des autorités compétentes
– Rôle du responsable de la mise sur le marché d’un médicament
* Procédure d’enquête de pharmacovigilance
**Bonnes pratiques de publication.
INTRODUCTION
Le système de pharmacovigilance se caractérise par :
– des relations entre les structures intéressées afin de favoriser les échanges d’informations,
– l’emploi, par tous les spécialistes du médicament concernés par la pharmacovigilance, d'une méthode d'imputabilité commune imposant de facto un contrôle de qualité des informations recueillies de façon à pouvoir établir un score évaluant la relation de causalité entre un événement indésirable et un ou des traitements médicamenteux,
– la centralisation et l'évaluation de l'ensemble de ces données afin d’envisager les mesures à prendre et de prévenir la survenue d'effets indésirables liés aux médicaments ou de diminuer leur gravité.
L’objectif de la définition de principes de Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance est de déterminer les rôles des professionnels de santé, des autorités et du responsable de la mise sur le marché du médicament, contribuant ainsi à la mise en place d'un système d'assurance de qualité en pharmacovigilance.
GLOSSAIRE
ABUS
Utilisation excessive et volontaire, permanente ou intermittente de médicaments, non conforme aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit ou à l'usage médical habituel.
ALERTE
Succession ou nombre inhabituel de notifications ou de publications à une structure de pharmacovigilance, informant d'un danger possible avec un médicament ou une classe médicamenteuse.
BONNES PRATIQUES DE PHARMACOVIGILANCE
Ensemble de recommandations destinées à garantir :
– l'authenticité et la qualité des données recueillies en pharmacovigilance, permettant d'évaluer à tout instant les risques liés aux médicaments,
– la confidentialité des informations sur l'identité des personnes ayant présenté ou notifié des effets indésirables, des abus ou des mésusages de médicaments.
CONFIDENTIALITÉ
Respect du secret de l'identité de la personne pour laquelle un effet indésirable a été notifié à une structure de pharmacovigilance, qui s'étend à toute information à caractère personnel ou médical la concernant. Si les procédures d'audit exigent l'inspection de ces données, seule une personne dûment autorisée peut y avoir accès. Toute information permettant d'identifier une personne doit rester confidentielle.
DEMANDE DE RENSEIGNEMENT
Question posée à une structure de pharmacovigilance. La question peut être d'ordre général ou concerner la survenue d'un possible effet indésirable chez une personne. Dans ce dernier cas, s'il y a lieu, un suivi de la demande de renseignements est fait, afin de constituer un dossier de pharmacovigilance qui, une fois complété, deviendra une notification.
DOCUMENT SOURCE
Tout document original en rapport avec un dossier de pharmacovigilance, notamment rapport de conversation téléphonique, courrier initial du notificateur, note interne en provenance du visiteur médical, fiche de pharmacovigilance remplie par le notificateur ou une personne chargée de la pharmacovigilance, copies d'examens complémentaires ou de comptes rendus d'hospitalisation, courrier initial, relance, conclusion, fiches de transmission, traductions de la fiche, impressions des saisies informatiques (notices, résumés, tableaux) concernant le dossier.
ENQUÊTE
Travail d'évaluation réalisé à la demande des autorités compétentes, sous la responsabilité d'un centre de pharmacovigilance, en collaboration avec les responsables de pharmacovigilance industriels concernés chaque fois qu'il existe des raisons de penser qu'un risque médicamenteux doit être évalué ou réévalué.
ÉVÉNEMENT INDÉSIRABLE
Toute manifestation indésirable survenant chez une personne pendant un traitement, qu'elle soit considérée ou non, comme liée à des médicaments.
FICHE DE RECUEIL D'EFFET INDÉSIRABLE
Document rempli par le notificateur et comportant l'ensemble des données nécessaires à la constitution d'un dossier de notification. La fiche peut également être remplie par un responsable de pharmacovigilance.
IMPUTABILITÉ
Analyse, au cas par cas, du lien de causalité entre la prise d'un médicament et la survenue d'un événement indésirable. Il s'agit d'une analyse individuelle pour une notification donnée qui ne peut prétendre étudier le potentiel de dangerosité du médicament dans l'absolu ou l'importance du risque induit par ce médicament dans une population.
Les méthodes d'imputabilité servent à harmoniser et standardiser la démarche d'imputation, à la rendre reproductible d'un évaluateur à l'autre. Elles reposent, soit sur des approches de type arbre de décision ou algorithme, soit sur une approche de type probabilités conditionnelles, telles que les méthodes utilisant le théorème de Bayes. Une méthode officielle (Bulletin Officiel français du ministère chargé de la santé 84/50, janvier 1985) doit être utilisée, y compris pour les responsables de la mise sur le marché dans le cadre de la déclaration obligatoire. Elle combine trois critères "chronologiques" et trois critères "sémiologiques" et est accompagnée d'un score bibliographique.
INSTANCES COMMUNAUTAIRES ET INTERNATIONALES
Organismes compétents auxquels doit être transmise réglementairement, lorsque les médicaments ou produits ont accès au marché communautaire, toute information pertinente en matière de pharmacovigilance. Il s'agit du Comité des spécialités pharmaceutiques (Agence européenne du médicament), des Etats membres de l'Union européenne et de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS).
INTENSITÉ
L'intensité d'un effet peut s'apprécier selon trois qualificatifs :
– faible : n'affecte pas l'activité quotidienne habituelle du patient,
– moyen : perturbe l'activité quotidienne habituelle du patient,
– fort : empêche l'activité quotidienne habituelle du patient.
NOTIFICATEUR
Tout professionnel de santé ayant constaté un effet indésirable présumé d'un médicament et assurant sa déclaration.
NOTIFICATION
Transmission de l'effet indésirable présumé d'un médicament à la structure de pharmacovigilance désignée. Elle doit comporter au minimum : un notificateur identifiable, un patient identifiable, un ou des médicaments suspects, un ou des effets suspects.
Lorsque cette notification émane d'un non prescripteur, des informations complémentaires sont recherchées auprès du prescripteur ou du médecin traitant.
NOTIFICATION VALIDÉE
Une notification est dite validée, lorsqu'elle est confirmée par écrit par le notificateur ou établie à partir des éléments originaux du dossier clinique.
RAPPORT PÉRIODIQUE
Synthèse accompagnant la déclaration obligatoire des effets indésirables présumés, effectuée par des responsables de la mise sur le marché du médicament concerné.
Elle doit comporter notamment, pour la période de référence :
– le nombre total de notifications signalées,
– le nombre de notifications en fonction de la nature de l'effet indésirable présumé,
– le nombre et la description ou les caractéristiques des effets indésirables graves,
– le caractère de nouveauté des effets en matière de nature, fréquence, gravité,
– les facteurs favorisant éventuellement la survenue ou la gravité des effets,
_ une analyse spécifique des notifications survenues à l'étranger permettant de situer ces informations par rapport aux données nationales existantes,
– toute proposition susceptible de diminuer le risque ou la gravité des effets signalés,
– le nombre d'unités distribuées ainsi que tout élément permettant d'estimer le nombre de patients exposés,
– un recueil de publications relatives à la pharmacovigilance des médicaments concernés.
RESPONSABLE DE LA MISE SUR LE MARCHÉ
Personne physique ou morale responsable de la mise à disposition, à titre onéreux ou gratuit, d'un médicament qu'il s'agisse d'une spécialité pharmaceutique ou de toute autre catégorie de médicament.
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT (RCP)
Résumé standard pour tout produit ayant une autorisation de mise sur le marché. Il correspond à l'information destinée aux professionnels de santé.
RÔLE DES PROFESSIONNELS DE SANTÉ
1. Notifier le plus rapidement possible :
– toute présomption d'effets indésirables graves ou inattendus, en rapport avec l'utilisation d'un ou plusieurs médicaments,
– toute observation d'abus ou de mésusage et,
– tout autre effet qu'il juge pertinent de déclarer.
2. Répondre aux demandes du destinataire de la notification en confirmant et complétant celle-ci par écrit, notamment si elle a été transmise oralement ou par téléphone, afin de documenter l'observation initiale.
3. Conserver les documents concernant l'effet indésirable présumé afin de permettre, en cas de nécessité, de compléter les informations précédemment transmises.
4. Coopérer avec les structures de pharmacovigilance, notamment dans le cadre d'enquêtes particulières.
5. Se tenir informé et tenir compte dans sa pratique professionnelle des données de tolérance des médicaments qu'il prescrit, dispense ou administre.
RÔLE DES AUTORITÉS COMPÉTENTES
Préambule
Les autorités compétentes, en vertu des missions qui leur sont dévolues, veillent à la sécurité de l'emploi des médicaments et contribuent à leur bon usage, dans le cadre de la protection de la santé publique et de l'information des professionnels de santé.
Ces missions sont assurées conformément à la réglementation en vigueur.
Rôle de la direction de l’action sanitaire et sociale
1. Disposer des informations sur les effets indésirables présumés des médicaments, quelle qu'en soit la source, et tout particulièrement émanant des responsables de la mise sur le marché des médi-caments, du Comité des spécialités pharmaceutiques, des Etats membres de l’Union européenne ainsi que de l'Organisation Mondiale de la Santé, susvisés.
2. Veiller à ce que toute présomption d'effet indésirable grave survenu sur le territoire national et portée à son attention, soit enregistrée et communiquée immédiate-ment, et au plus tard dans les quinze jours à compter de la date de réception de l'information, à l'Agence euro-péenne du médicament et au responsable de la mise sur le marché des médicaments.
3. Evaluer ces informations en s'entourant notamment de toute participation qualifiée et promouvoir toute évaluation permettant la compréhension des effets indésirables présumés.
4. Veiller à ce que les données recueillies soient, dans toute la mesure du possible, conformes aux Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance.
5. Apprécier l'opportunité de toute demande d'enquête émanant du responsable de la mise sur le marché des médicaments, du Comité européen des spécialités pharmaceutiques précité ou de toute autre origine et prendre toute mesure nécessaire pour leur réalisation.
6. Prendre les mesures qui s'imposent au vu des avis émis et s'assurer de leur application.
7. Transmettre, dans les meilleurs délais, toute mesure prise en matière de pharmaco- vigilance :
– aux responsables de la mise sur le marché des médi-caments,
– au centre désigné de pharmacovigilance,
– aux professionnels de santé, en concertation avec le responsable de la mise sur le marché des médicaments,
– aux instances communautaires et internationales.
8. Etablir les modalités de communication avec la presse professionnelle ou les médias grand public, le cas échéant.
9. Promouvoir l'information et la formation en pharmacovigilance.
Rôle du centre désigné de pharmacovigilance
1. Recueillir et enregistrer toute notification d'effet indésirable présumé provenant de quelque source que ce soit et tout particulièrement d'un professionnel de santé ou d'un responsable de la mise sur le marché des médicaments. La circulation de ces informations devra respecter la confidentialité de l'identité du patient concerné ainsi que celle du notificateur.
2. Documenter toutes les notifications selon des moyens et des délais appropriés à la gravité ou au caractère de nouveauté de l'effet indésirable présumé ; enregistrer toute information relative à une prise de médicaments lors de l'allaitement ou de la grossesse et assurer un suivi afin de connaître l'issue de toute grossesse ; déclarer, dans les meilleurs délais, les effets graves à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.
3. Valider, autant que possible, les données en vérifiant leur authenticité et leur cohérence avec les documents originaux accessibles.
4. Evaluer le lien de causalité entre les médicaments et l'apparition des effets indésirables présumés selon la méthode d'imputabilité officielle et informer le notificateur des conclusions.
5. Effectuer la saisie informatique de toutes les notifications validées.
6. Archiver toutes les notifications recueillies.
7. Coopérer avec le responsable de la mise sur le marché des médicaments en particulier en cas d'effets indésirables présumés, graves et inattendus, et dans les cas où tous deux ont reçu la même notification.
8. Assurer une mission de renseignement sur les effets indésirables des médicaments pour les professionnels de santé, tenir un registre des demandes de renseignements et consigner les réponses.
9. Conduire, en tant que rapporteur désigné par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, les enquêtes et études demandées par celle-ci.
10. Assurer le secret professionnel et traiter avec la réserve nécessaire toute information non encore validée. Chaque centre ne peut disposer librement que de ses propres données.
11. Participer, autant que de besoin, à la formation des professionnels de santé en matière de pharmacovigilance.
12. Promouvoir les actions d'information et de formation, contribuer au progrès scientifique en améliorant les méthodes de pharmacovigilance ainsi que la connaissance et la compréhension de la nature et des mécanismes des effets indésirables des médicaments.
13. Disposer de procédures et de techniques de contrôle de qualité, ainsi que de procédures opérationnelles standardisées relatives à la pharmacovigilance constituant les éléments référentiels d'audits réguliers.
Rôle du responsable de la mise sur le marché d’un médicament
1. Désigner à l'autorité compétente un responsable permanent et qualifié en pharmacovigilance dont les missions principales sont de :
– recueillir, gérer et évaluer les informations relatives aux effets indésirables présumés, mésusages et abus de ce médicament,
– centraliser les données, notamment sur les ventes et l'usage de ce médicament, nécessaires en particulier à la rédaction des rapports périodiques,
– être le correspondant des autorités compétentes pour les problèmes concernant la sécurité d'emploi de ce médicament, notamment transmettre les notifications d'effets indésirables et établir des rapports périodiques selon la réglementation en vigueur,
– évaluer les risques liés à l'usage de ce médicament compte tenu de ses avantages et des alternatives thérapeutiques.
2. S'assurer de la mise en œuvre des moyens nécessaires pour :
– enregistrer tout signalement, y compris les abus et mésusages, provenant d'un professionnel de la santé et parvenu directement ou par un employé de la firme. Le traitement informatique des données sur les effets indésirables présumés est recommandé,
– enregistrer toute information relative à une prise de médicaments lors de l'allaitement ou de la grossesse et assurer un suivi afin de connaître l'issue de toute grossesse,
– documenter particulièrement tous les cas graves ou inattendus,
– valider dans la mesure du possible les données par rapport aux documents originaux accessibles,
– évaluer le lien de causalité entre ce médicament et l'apparition des événements indésirables présumés, obligatoirement selon la méthode d'imputabilité officielle, et informer le notificateur des conclusions,
– conserver tout élément relatif au recueil et à la documentation du cas signalé, toute information, y compris orale, doit être datée, consignée par écrit et archivée,
– estimer l'incidence de survenue des effets indési-rables présumés et rechercher des facteurs de risque,
– garantir le respect de la confidentialité de l'identité des patients et des notificateurs,
– vérifier la sécurité des moyens de stockage et de transmission des données, en particulier, informatiques,
– déclarer, aux autorités de santé qui l'exigent, les effets indésirables, graves et/ou inattendus, dans les délais prévus par la législation ou la réglementation en vigueur,
– coopérer avec les autorités compétentes dans le cadre d'une enquête de pharmacovigilance, en mettant en commun les données utiles à l'évaluation des bénéfices et des risques de ce médicament et tout particulièrement les données sur les effets indésirables, les ventes et l'usage de celui-ci.
3. Coopérer avec le centre désigné de pharmacovigilance, en particulier, en cas d'effets indésirables graves et inattendus, et dans les cas ou tous deux ont reçu la notification du même cas.
4. Former les délégués médicaux sur la législation, les méthodes et le but de la pharmacovigilance ainsi que sur leur rôle dans la transmission des informations.
5. Etre en mesure de renseigner les professionnels de la santé sur l'utilisation et la tolérance de ses médicaments.
6. Promouvoir l'information sur la sécurité d'emploi de ses médicaments.
7. Disposer de procédures et de techniques de contrôle de qualité ainsi que de procédures opérationnelles standardisées relatives à la pharmacovigilance constituant les éléments référentiels d'audits réguliers.
* PROCÉDURE D'ENQUÊTE DE PHARMACOVIGILANCE
OBJECTIF D'UNE ENQUÊTE
Réalisée dans la perspective d'éventuelles mesures techniques et administratives destinées à prévenir, réduire ou supprimer un risque médicamenteux, l'enquête a pour but l'évaluation de ce risque. Cette évaluation est prise en compte par les autorités compétentes et/ou par le ou les responsables de la mise sur le marché du médicament lors d'une évaluation ou d'une réévaluation du "rapport bénéfice-risque" du médicament.
1. Circonstances d'ouverture d'une enquête
A la suite d'une alerte nationale ou internationale, l'ouverture d'une enquête peut être décidée par le directeur de l’action sanitaire et sociale. Cette enquête peut également faire partie d'une enquête coopérative européenne.
Les objectifs de l'enquête doivent être définis et notamment :
– les motifs de l'enquête,
– le type d'effets indésirables concernés,
– les spécialités et les formes concernées (toutes ou non),
– ainsi que le nom du responsable de l'enquête.
2. Déroulement de l'enquête
Un rapporteur est désigné. Il rassemble, valide et analyse les données dans le but d'évaluer le risque lié à l'usage du ou des médicaments concernés. Il recherche et identifie les facteurs de risque et justifie les propositions visant à diminuer ou à supprimer le risque. Il coordonne le travail des centres associés.
Dès l’ouverture de l’enquête, le responsable concerné de la mise sur le marché prend immédiatement contact avec le rapporteur qui fixe le rythme et la date des réunions au cours desquelles l'ensemble des notifications est analysé. Lors de la première réunion, sont définis le champ de l'enquête, la période couverte et le domaine géographique de la collecte des notifications. Dans un premier temps, la méthodologie à utiliser, en particulier en matière d'analyse, est définie de façon à être adaptée au sujet de l'enquête. Le responsable de l'enquête, en concertation avec le responsable de la mise sur le marché, peut :
– être amené à définir les notifications à considérer,
– prévoir la façon dont les effets et tout particulièrement ceux qui sont par nature irréversibles seront triés et imputés, selon que d'autres causes possibles auront ou non été éliminées,
– décider, si nécessaire, de la forme d'un document qui permette la saisie écrite et éventuellement informatique d'une observation comportant tous les examens nécessaires au diagnostic différentiel (afin de simplifier le travail ultérieur d'imputation),
– préciser au responsable de la mise sur le marché du médicament, les données (en dehors des observations de pharmacovigilance) nécessaires à l'enquête.
3. Collecte des données
Le centre désigné de pharmacovigilance et le responsable de la mise sur le marché du médicament rassemblent toutes les notifications collectées, avec le maximum d'information possible, et les transmettent au responsable de l'enquête. Ces données sont mises en commun. Tout échange d'observations respectera l'anonymat.
4. Evaluation et imputation des observations recueillies
Un travail commun avec plusieurs responsables de la mise sur le marché du médicament est possible s'ils en donnent leur accord écrit.
D'emblée, l'existence de doublons est recherchée : observations recueillies par un ou plusieurs centres et également par un ou plusieurs responsables de la mise sur le marché d'un médicament.
Pour le travail d'imputabilité, le rapporteur et le responsable de la mise sur le marché peuvent chacun s'adjoindre le concours d'un ou plusieurs experts, spécialistes du ou des domaines concernés, dont ils indiquent les coordonnées à la direction de l’action sanitaire et sociale.
Les observations sont imputées en commun et, dans la mesure du possible, un consensus est recherché sur l'imputabilité de chaque observation en prenant pour base la méthode officielle d'imputabilité et les avis des experts choisis.
La synthèse de ce travail figure dans le rapport final.
5. Recherche d'éléments complémentaires
Le responsable de l'enquête peut demander aux responsables de la mise sur le marché du médicament les éléments complémentaires et pertinents suivants :
– les données pré-cliniques (toxicologie animale, ciné-tique, analytique),
– les résultats des essais pré-A.M.M.,
– les résultats des essais post-A.M.M.,
– les notifications pertinentes venant d'autres pays,
– les publications faites sur le domaine,
– les chiffres de vente annuels, mensuels et/ou par région ou par pays, les données sur l'usage du médicament ou toutes autres données pouvant aider à apprécier l'importance du risque.
D'autres éléments peuvent être demandés par la direction de l’action sanitaire et sociale, sur justification écrite du responsable de l'enquête.
6. Définition du profil particulier de l'effet indésirable et recherche de facteurs de risques
Un profil des effets est dressé d'une part, à partir des notifications dont l'imputabilité est la plus élevée (vraisemblable et plausible) et, d'autre part, à partir de l'ensemble des notifications.
Sont notamment étudiés :
– les caractéristiques cliniques et biologiques de l'effet indésirable,
– la posologie,
– le délai d'apparition,
– l'évolution,
– le délai de régression après l'arrêt,
– l'intensité des effets,
– la gravité,
– les caractéristiques particulières des personnes concernées (sexe, âge, terrain génétique, pathologie traitée, ...), dans la mesure du possible, par rapport à celles de l'ensemble des personnes traitées,
– les mécanismes possibles,
– les facteurs de risques possibles.
A l'issue de ce travail, sont dégagés les arguments (atypies cliniques, évolution du nombre de notifications survenues, répartition géographique et statistiques diverses) qui plaident en faveur ou non du rôle causal du médicament.
7. Tentative d'estimation d'une incidence
A moins de disposer de données épidémiologiques plus précises, l'incidence des "notifications" est estimée par rapport au "nombre de traitements vendus exprimé en jours de traitement". Si nécessaire, cette estimation est complétée en fonction des différents degrés d'imputabilité et de gravité.
Chaque fois que cela est possible, sont évalués :
- le nombre de cas réellement survenus,
- le nombre de personnes traitées,
- les caractéristiques de l'utilisation des médicaments (durée de prescription, indication, posologie).
8. Recherche de points de comparaison
Avec l'aide du responsable de la mise sur le marché, le responsable de l'enquête recherche les données permettant de situer le risque observé ou estimé par rapport à d'autres risques de médicaments de la même classe thérapeutique ou pharmacologique, par rapport à d'autres thérapeutiques ou à l'absence de thérapeutique.
9. Fin de l'enquête
L'enquête doit être réalisée dans les délais prévus lors de son ouverture. Toute prolongation doit être motivée.
10. Rapport final
Un rapport "commun" est rédigé par le responsable de l'enquête et agréé par le responsable de la mise sur le marché concerné résumant les constatations et les réflexions menées sur les différents points cités plus haut.
Si un tel consensus n'est pas atteint, le rapporteur en fera état dans ce qui sera alors son rapport personnel, non consensuel.
Ce rapport confidentiel doit donner une vue synthétique, rapide du problème et des observations, avec leurs éléments essentiels chronologiques et sémiologiques, les doses, les médicaments associés avec leur imputabilité. Les observations sont présentées sous forme de tableaux.
La publication des données de l'enquête est soumise au responsable de la mise sur le marché du médicament et subordonnée à l'accord du directeur de l’action sanitaire et sociale.
** BONNES PRATIQUES DE PUBLICATION
1. Principes généraux
Les bonnes pratiques de publication sont destinées aux auteurs des publications d'effets indésirables associés à l'usage, au mésusage ou à l'abus d'un ou plusieurs médicament ainsi qu'aux responsables éditoriaux (rédacteur, comité de lecture) des revues médicales, afin d'assurer, dans une optique de santé publique, une qualité optimale de ces publications.
Elles s'appliquent aux articles ainsi qu'aux communications orales ou par affiche.
2. Rôle des auteurs de publications
1) S'astreindre à diffuser rapidement les informations pertinentes dont ils disposent sous forme de publications de bonne qualité, qu'ils soient professionnels de santé, responsable de la mise sur le marché ou autorité compétente.
2) Déclarer préalablement aux autorités compétentes les effets graves ou inattendus et, de façon plus générale, signaler, avant parution, les publications à leur attention, ainsi qu'à celle du responsable de la mise sur le marché du médicament concerné.
3) Mettre sur demande à la disposition des responsables éditoriaux tous les éléments permettant d'assurer l'authenticité des données.
4) Indiquer, dans le titre de la publication, l'effet indésirable et le médicament suspect.
5) Inclure dans la publication les éléments permettant d'évaluer l'observation de façon optimale :
– la description des caractéristiques du sujet concerné : âge, sexe, antécédents et maladies en cours,
– la description de l'effet indésirable présumé : date de survenue, éléments cliniques et biologiques du diagnostic positif, évolution en précisant la durée du suivi, gravité appréciée selon les critères internationaux,
– la description des médicaments suspectés et associés : dénomination commune internationale, nom de spécialité, forme pharmaceutique, indication(s), posologie(s), dates de prise et d'arrêt éventuels,
– les données permettant d'évaluer le lien de causalité, les délais d’apparition de l’effet, les effets de l'arrêt et de la réadministration éventuelle du médicament suspecté, les éléments cliniques ou biologiques évocateurs du rôle possible du médicament impliqué,
– les diagnostics non médicamenteux envisagés et les éléments permettant de les éliminer,
– les éléments bibliographiques permettant l'évaluation de l'originalité de l'observation.
L'absence d'un ou plusieurs éléments ci-dessus est acceptable uniquement dans le cas des publications d'effets graves et inattendus, à condition qu'elle soit justifiée.
La publication de séries de cas doit permettre la même analyse que les cas individuels. Si leur nombre interdit la publication détaillée de chaque observation, un tableau en présente les données les plus importantes (âge, sexe, délai d'apparition et nature de l'effet indésirable, évolution après l'arrêt), en sachant que l'ensemble des éléments ci-dessus doit être disponible sur demande des responsables éditoriaux.
6) Souligner, en cas de publication de séries de cas, les divers arguments communs aux différentes observations en faveur d'une relation causale et de l'identification de facteurs de risques ; rapporter, dans la mesure du possible, le nombre de cas à la consommation du médicament suspecté dans la population concernée en indiquant l'origine de l'information.
7) Justifier le libellé précis du titre, en particulier l'éventuelle relation de causalité et les conclusions par les faits rapportés et par une discussion rigoureuse.
3. Rôle des responsables éditoriaux
1) Favoriser la publication rapide des effets indésirables graves et a fortiori inattendus.
2) S'assurer, préalablement à l'acceptation, que les auteurs ont bien notifié les effets graves ou inattendus aux autorités compétentes. La date de notification figurera sur la publication, au même titre que la date de réception du manuscrit.
3) Soumettre les publications à un comité de lecture disposant d'une personne qualifiée en pharmacovigilance.
4) Communiquer le projet de publication au responsable de la mise sur le marché du médicament concerné et offrir la possibilité de publier les réponses éventuelles à la suite de l'article, à la condition que les arguments présentés soient également justifiés de façon rigoureuse.
5) Encourager le comité de lecture à pratiquer les vérifications nécessaires au titre de l'assurance de qualité.
ANNEXES II ET III
Annexe II
Formulaire de déclaration d’effet indésirable susceptible d’être dû à un médicament ou produit
Annexe III
Formulaire de déclaration d’un cas de pharmacodépendance grave ou l’abus grave d’une substance, plante, médicament ou tout autre produit ayant un effet psychoactif